Il trapianto di cornea è uno dei trapianti d’organo di maggior successo. Per una prima cheratoplastica perforante (PKP) su un occhio a basso rischio, il tasso di sopravvivenza a 5 anni raggiunge il 95%. Questo alto tasso di successo è sostenuto dal privilegio immunitario della cornea.
I fattori che costituiscono il privilegio immunitario della cornea sono i seguenti:
Tuttavia, negli occhi ad alto rischio con neovascolarizzazione corneale, il tasso di fallimento a 3 anni può superare il 35%. Anche in condizioni di privilegio immunitario, la causa più comune di fallimento del trapianto è il rigetto immunologico irreversibile 1).
Il “rigetto del trapianto” si riferisce alla risposta immunitaria specifica dell’ospite contro la cornea del donatore. Il fallimento primario del trapianto (primary graft failure) è una condizione in cui il trapianto non diventa trasparente entro 8 settimane dall’intervento a causa di un difetto del tessuto del donatore, trauma chirurgico o conservazione inadeguata, e non è immuno-mediato 3). Si verifica in circa lo 0,1% delle PKP.
La diagnosi di rigetto viene posta solo per i trapianti che hanno mantenuto la trasparenza per almeno 2 settimane dopo l’intervento. Più della metà dei casi si verifica entro il primo anno post-operatorio, con un picco tra 6 mesi e 1 anno. Tuttavia, può verificarsi anche dopo più di 20 anni dall’intervento. Il tasso di progressione dal rigetto al fallimento è di circa il 49%.
Il trapianto di cornea è il trapianto di tessuto più frequentemente eseguito al mondo. Secondo un’indagine internazionale del 2012, la PKP rappresentava circa il 70% di tutti i trapianti di cornea 1). Negli ultimi anni, DSAEK e DMEK per le malattie endoteliali si sono rapidamente diffusi, e DALK per il cheratocono e le cicatrici post-cheratite è diventata un’opzione standard, modificando notevolmente la proporzione delle tecniche chirurgiche. Tuttavia, la PKP rimane indispensabile per opacità corneali estese e anomalie, e comporta il più alto rischio di rigetto 1).
Cheratoplastica perforante (PKP)
Tasso di rigetto : circa 4,9–28,9% 7)
Causa principale di fallimento : rigetto (precoce) + insufficienza endoteliale (tardiva) 3)
Caratteristiche : include tessuto del donatore a tutto spessore, quindi la più alta antigenicità
Cheratoplastica lamellare profonda (DALK)
Tasso di rigetto : 1–24% 4)
Vantaggio : elimina il rischio di rigetto endoteliale
Sfida : può verificarsi rigetto stromale 4)
Trapianto endoteliale corneale (DSAEK)
Tasso di rigetto : media 10% (intervallo 0–45%)
Tasso di insufficienza primaria: media 5% (intervallo 0-29%)
Caratteristiche: Secondo alcuni studi, nessuna differenza significativa rispetto alla PKP3)
Cheratoplastica endoteliale della membrana di Descemet (DMEK)
Tasso di rigetto: media 1,9% (intervallo 0-5,9%)7)
Tasso di insufficienza primaria: 1,7%
Caratteristiche: Antigenicità più bassa, tasso di rigetto più basso3)
In un ampio studio di coorte è stato dimostrato che la DMEK presenta un rischio di rigetto significativamente inferiore rispetto a PKP e DSAEK3). Una meta-analisi che confrontava UT-DSAEK e DMEK non ha mostrato differenze significative nel rischio di rigetto a 12 mesi dall’intervento2). In uno studio randomizzato controllato multicentrico olandese su 54 occhi, il tasso di raggiungimento di 20/25 o superiore a 12 mesi era significativamente più alto nel gruppo DMEK rispetto al gruppo DSAEK (66% vs 33%, P=0,02), mentre non c’erano differenze significative nella densità delle cellule endoteliali o nei cambiamenti refrattivi11).
Più della metà dei casi si verifica entro il primo anno dall’intervento, in particolare tra i 6 mesi e l’anno. Tuttavia, il rigetto può verificarsi anche dopo molto tempo, quindi se compaiono sintomi come arrossamento, visione offuscata o diminuzione dell’acuità visiva, anche anni dopo l’operazione, è necessario consultare immediatamente un medico. Sono stati segnalati casi di rigetto scatenati dalla vaccinazione oltre 20 anni dopo l’intervento10).
Il tasso di rigetto della PKP è di circa il 4,9-28,9%, mentre quello della DMEK è in media dell’1,9% (intervallo 0-5,9%), quindi molto più basso. Questa differenza è dovuta principalmente alla quantità di tessuto donatore trapiantato. La PKP comporta il trapianto di epitelio e stroma contenenti cellule dendritiche, aumentando l’antigenicità. Al contrario, la DMEK trapianta solo la membrana di Descemet e l’endotelio, con minore antigenicità e senza necessità di suture, riducendo il rischio. Tuttavia, anche dopo la sospensione degli steroidi, si verifica rigetto in circa il 6% dei pazienti DMEK, sottolineando l’importanza di un uso prolungato di steroidi.
Si manifesta con visione offuscata, arrossamento, dolore oculare, sensazione di corpo estraneo e riduzione dell’acuità visiva. I picchi di insorgenza si verificano a 3 mesi e 1 anno dopo l’intervento. In presenza di sintomi soggettivi, è necessaria una consultazione immediata.
I criteri diagnostici per il rigetto includono arrossamento, fotofobia, riduzione dell’acuità visiva, cellule in camera anteriore, precipitati corneali posteriori (KP), linea di rigetto endoteliale o epiteliale, infiltrati subepiteliali ed edema localizzato del trapianto1).
I KP localizzati al trapianto sono caratteristici; non si osservano KP sulla cornea del ricevente. La linea di Khodadoust è una linea lineare di precipitati corneali posteriori che indica il fronte di progressione del rigetto endoteliale.
Il rigetto è classificato in tre tipi in base allo strato interessato: epiteliale, stromale ed endoteliale. Il tipo endoteliale ha il maggiore impatto sulla prognosi del trapianto; un ritardo nel trattamento porta a insufficienza endoteliale irreversibile e perdita della vista.
| Tipo di rigetto | Frequenza | Reperti principali |
|---|---|---|
| Epiteliale | Circa 2% | Rialzo lineare che migra dal limbo (epithelial rejection line) |
| Stromale | — | Edema stromale come unico reperto |
| Endoteliale | Circa il 50% | KP · Linea di Khodadoust · Edema |
Il rigetto epiteliale (epithelial rejection) è raro, rappresentando circa il 2% di tutti i rigetti. Come lesione precursore si osservano infiltrati subepiteliali rotondi di 0,2-0,5 mm appena sotto la membrana di Bowman. Progredendo, formano una lesione lineare sollevata ed edematosa (linea di rigetto epiteliale). Di solito non influisce sulla guarigione trasparente dell’innesto, ma può scatenare un rigetto endoteliale.
Il rigetto stromale (stromal rejection) ha come unico reperto l’edema stromale. Nella DALK, il rigetto immunitario stromale può manifestarsi con infiltrato stromale o neovascolarizzazione dell’interfaccia 4). È difficile distinguerlo dall’edema corneale dovuto a rigetto endoteliale in un occhio PKP.
Il rigetto endoteliale (endothelial rejection) rappresenta circa il 50% di tutti i rigetti ed è il più importante clinicamente. Il reperto chiave sono i precipitati retrocorneali limitati all’innesto; quando formano una linea di Khodadoust, essa è accompagnata da edema stromale nella stessa area. Le forme miste (epiteliale + endoteliale, ecc.) si osservano in circa il 30% dei casi.
La linea di Khodadoust è un deposito retrocorneale lineare caratteristico del rigetto endoteliale. Rappresenta il fronte di progressione del rigetto che si sposta gradualmente sull’endotelio dell’innesto; nelle aree attraversate dalla linea, le cellule endoteliali vengono danneggiate, causando edema stromale. Se si osserva una linea di Khodadoust, è necessario iniziare immediatamente una terapia steroidea intensiva.
| Reperto | Rigetto | Endotelite da HSV/VZV | Endotelite da CMV |
|---|---|---|---|
| Distribuzione dei KP | Limitato all’innesto | Anche al di fuori dell’innesto | Anche al di fuori dell’innesto |
| Colore dei KP | Bianco a bianco-grigiastro | Marrone | Marrone a bianco |
| Reperti caratteristici | Linea di Khodadoust | Triangolo di Arlt | Lesione a moneta |
La reazione di rigetto è caratterizzata principalmente da KP limitati al trapianto, mentre l’endotelite virale si distingue per la presenza di KP anche al di fuori del trapianto. Si noti che i depositi sulla superficie posteriore della cornea possono talvolta essere di origine donatrice al momento del trapianto di cornea, quindi è utile registrare la distribuzione dei KP durante le visite quotidiane per la diagnosi differenziale.
I casi di PKP soggetti a rigetto sono chiamati occhi ad alto rischio e includono i seguenti fattori.
Nella DMEK, il rigetto può essere scatenato durante la riduzione degli steroidi. In un caso, il rigetto si è verificato 15 mesi dopo DMEK al passaggio da betametasone a fluorometolone7). Le sinechie anteriori periferiche (PAS) sono state riportate anche come fattore di rischio per il rigetto della DMEK7).
Nel trapianto d’organo, il beneficio del matching HLA è chiaro, ma per il trapianto di cornea i risultati non sono concordanti1). Il Corneal Transplant Follow-up Study II (CTFS II) condotto nel Regno Unito è un ampio studio clinico prospettico che ha esaminato l’impatto del matching HLA di classe II (HLA-DR) nella cheratoplastica perforante (PKP) ad alto rischio1). Dal 1998 al 2011 sono stati raccolti 1133 trapianti e stratificati in gruppi con 0, 1 o 2 mismatch HLA-DR, a condizione di ≤2 mismatch HLA di classe I1). La tipizzazione tissutale donatore-ricevente è stata eseguita con metodi basati sul DNA (PCR-SSP/PCR-SSO) per evitare errori delle tecniche sierologiche1).
Nel CTFS II non è stata osservata una chiara relazione tra il numero di mismatch HLA-DR e l’incidenza di rigetto1). Come dimostrato nei modelli di roditori, molteplici vie immunitarie distinte sono coinvolte nel rigetto del trapianto corneale, e questa ridondanza della risposta immunitaria è considerata una delle cause della discordanza dei risultati degli studi sul matching HLA1).
Sono stati riportati diversi casi di rigetto del trapianto di cornea dopo vaccinazione anti-COVID-19. Ciò è stato osservato con vaccini a mRNA (BNT162b2), a vettore virale (ChAdOx1) e inattivati (Sinopharm).
Sono stati riportati due casi di rigetto acuto di PKP 2 settimane dopo la prima dose del vaccino BNT162b26). Entrambi non avevano precedenti di rigetto e hanno risposto bene a steroidi locali e sistemici6).
C’è anche un caso di rigetto endoteliale dopo trapianto di cornea con laser a femtosecondi 2 settimane dopo la vaccinazione ChAdOx18). Sono stati osservati una linea di Khodadoust e infiammazione della camera anteriore, con recupero dopo 5 settimane di terapia steroidea8).
Sono stati riportati anche due casi di rigetto dopo il vaccino inattivato Sinopharm9). Una revisione della letteratura ha raccolto almeno 20 casi di rigetto correlato al vaccino, la maggior parte dei quali è guarita con terapia steroidea9).
C’è un caso di rigetto 10 giorni dopo la vaccinazione BNT162b2 su un PKP eseguito più di 20 anni prima10).
Sebbene il nesso causale non sia stabilito, è stata avanzata l’ipotesi che la vaccinazione possa scatenare una reazione di rigetto attraverso l’induzione di cellule presentanti l’antigene di classe II del MHC9).
Il rigetto del trapianto di cornea dopo vaccinazione anti-COVID-19 è stato riportato con vaccini a mRNA, a vettore virale e inattivati. Di solito si verifica 1-3 settimane dopo la vaccinazione e la maggior parte risponde alla terapia steroidea. Le meta-analisi hanno escluso un aumento del rigetto dopo vaccinazione nel trapianto di organi solidi, ma per il trapianto di cornea si stanno accumulando casi. Poiché il nesso causale non è stabilito, si raccomanda ai pazienti con trapianto di cornea di aumentare gli steroidi prima della vaccinazione e di consultare precocemente dopo la vaccinazione.
Si ricercano KP limitati al trapianto, linea di Khodadoust, edema corneale e cellule in camera anteriore. La linea di rigetto epiteliale inizia vicino ai vasi limbici congesti e si sposta oltre il confine del trapianto.
Le principali patologie da differenziare dal rigetto endoteliale sono le seguenti:
Nel rigetto, la caratteristica principale è che i KP sono limitati al trapianto, e l’aumento della pressione intraoculare è raro. Nell’endotelite da HSV/VZV, i KP aderiscono anche al di fuori del trapianto e si accompagnano a un aumento acuto della pressione intraoculare. Nell’endotelite da CMV, sono caratteristici i KP a forma di lesione da moneta e un aumento cronico persistente della pressione intraoculare. In caso di difficoltà di diagnosi definitiva, si valutano globalmente la PCR dell’umore acqueo, i test sierologici e la risposta al trattamento con steroidi.
Il trattamento della reazione di rigetto si basa sull’azione antinfiammatoria degli steroidi.
Lieve (tipo epiteliale/parenchimale)
Grave (tipo endoteliale, linea di Khodadoust positiva)
Il rigetto acuto, se trattato precocemente, è reversibile in oltre il 50% dei casi, mentre un ritardo nel trattamento porta a una perdita irreversibile di cellule endoteliali e all’insufficienza del trapianto. È importante educare i pazienti a riconoscere i sintomi soggettivi postoperatori (arrossamento, visione offuscata, dolore oculare, fotofobia) e a consultare tempestivamente in caso di anomalie.
La prevenzione del rigetto dopo trapianto di cornea segue un protocollo a due fasi basato sulla stratificazione del rischio.
Gestione postoperatoria dell'occhio a rischio normale
Collirio steroideo: Rinderon collirio 0,01% (betametasone) 5 volte al giorno → passare a Flumetholon collirio 0,1% (fluorometolone) 2-3 volte al giorno (riduzione graduale in 6 mesi)
Somministrazione sistemica: Prednisone 20 mg per alcuni giorni, o nessuna somministrazione
CsA: Collirio in associazione, continuare per diversi mesi
Gestione postoperatoria degli occhi ad alto rischio
Collirio steroideo: Betametasone 0,1% × 4 volte/giorno → continuare per oltre 1 anno
Steroidi sistemici: Rinderon iniezione 0,4% 2 mg 1 volta al giorno per infusione endovenosa dal giorno dell’intervento per 3 giorni, quindi compresse di Rinderon 0,5 mg 2 compresse dose frazionata 1, riduzione graduale in 2 settimane
CsA: Neoral capsule 25 mg 3 mg/kg/giorno, livello trough 70-100 ng/mL
La ciclosporina A (CsA) viene utilizzata nei casi ad alto rischio come invasione vascolare stromale corneale in ≥2 quadranti, reimpianti o anamnesi di rigetto. In somministrazione sistemica, mantenere il livello trough a 70-100 ng/mL e monitorare gli effetti collaterali sistemici, inclusa la funzionalità renale. Continuare per circa sei mesi dopo l’intervento.
In un paziente di 18 anni con PKP con rigetto bilaterale simultaneo, dopo remissione con bolo di metilprednisolone EV, a causa della risposta steroidea, si è passati con successo al collirio CsA 1% per il mantenimento5). Il collirio CsA 1% consente una riduzione precoce degli steroidi potenti nei responder agli steroidi ed è utile per il mantenimento a lungo termine del trapianto5).
Il tacrolimus viene utilizzato come farmaco di switch nei pazienti che sviluppano rigetto durante la ciclosporina orale. Il livello trough target è 8-10 ng/mL fino a 2 mesi dopo l’intervento, poi 5-6 ng/mL (Prograf 0,05-0,1 mg/kg/giorno). Esistono segnalazioni sull’efficacia del collirio di tacrolimus 0,03% nella prevenzione del rigetto nei trapianti di cornea ad alto rischio.
L’allentamento o la rottura delle suture possono scatenare sia il rigetto che l’infezione tardiva, quindi rimuovere prontamente le suture quando rilevate. Dopo la rimozione delle suture, potenziare temporaneamente il trattamento con colliri steroidei e antibiotici. Anche dopo la remissione, la continuazione a lungo termine del collirio steroideo può aiutare a prevenire le recidive3).
In caso di inizio con betametasone 0,1%, proseguire prima una fase di mantenimento con 4 volte al giorno per diversi mesi fino a un anno, quindi passare a uno steroide a bassa concentrazione come fluorometolone 0,1% 1-2 volte al giorno per il mantenimento a lungo termine. In caso di aumento della pressione intraoculare, considerare il passaggio a loteprednolo o l’aggiunta di colliri per glaucoma.
In caso di aumento della pressione intraoculare dovuto a risposta steroidea, si può considerare il passaggio dal prednisolone acetato al loteprednolo, che ha un minore impatto sulla pressione intraoculare, o l’associazione con colliri di CsA all’1%. I colliri di CsA all’1% consentono una riduzione precoce degli steroidi, utile sia per il controllo della pressione che per la soppressione del rigetto. Se necessario, si aggiungono anche colliri per il glaucoma.
La cornea mantiene una tolleranza immunitaria fisiologica grazie alla deviazione immunitaria associata alla camera anteriore (ACAID). Nell’ACAID, in un ambiente dominato dal TGF-β, le cellule presentanti l’antigene diventano tollerogeniche, sopprimendo la reazione di ipersensibilità ritardata contro gli antigeni del donatore e la produzione di anticorpi fissanti il complemento. Tuttavia, in presenza di fattori di rischio come neovascolarizzazione, infiammazione o allentamento dei punti di sutura, questo privilegio immunitario viene facilmente rotto.
Il meccanismo centrale del rigetto è la reazione di ipersensibilità ritardata, le cui principali cellule effettrici sono i linfociti T CD4+ Th1. Le cellule Th1 attivate producono IFN-γ, che induce cellule presentanti l’antigene di classe II del MHC in tutto lo spessore della cornea trapiantata, promuovendo la risposta immunitaria cellulare8). Recentemente è stato anche evidenziato il coinvolgimento di meccanismi anticorpo-mediati, suggerendo che gli anticorpi anti-HLA potrebbero causare danni cronici alle cellule endoteliali attraverso l’attivazione del complemento1).
Le differenze nei tassi di rigetto tra le tecniche chirurgiche derivano principalmente dalla quantità di tessuto del donatore trapiantato e dalla diversa antigenicità3).
Le sinechie anteriori periferiche (PAS) sono considerate un fattore di rischio per il rigetto dopo DMEK. In un modello di trapianto di cornea murino, il gruppo con PAS ha mostrato un aumento significativo del rigetto7). Si ritiene che il contatto diretto tra l’iride e l’endotelio del donatore dovuto alle PAS induca l’attività dei linfociti T citotossici, promuovendo il rigetto7).
Il rigetto del trapianto di cornea è mediato principalmente dall’immunità cellulare, ma studi sui roditori hanno identificato molteplici vie immunitarie distinte che portano al rigetto1). Si ritiene che questa ridondanza della risposta immunitaria sia una delle cause dei risultati incoerenti negli studi di tipizzazione HLA1). Negli ultimi anni, è stato anche posto l’accento sul ruolo degli anticorpi anti-HLA e del rigetto mediato da anticorpi, che potrebbe aiutare a chiarire il meccanismo dell’insufficienza endoteliale tardiva1).
La vaccinazione anti-COVID-19 induce una risposta immunitaria sistemica, generando anticorpi neutralizzanti anti-SARS-CoV-2 e risposte delle cellule T CD8+ e Th1 CD4+ specifiche per l’antigene6). Questa iperattivazione immunitaria può innescare il rigetto attraverso una reazione crociata o un’attivazione immunitaria aspecifica contro la cornea trapiantata6). Per il vaccino inattivato (Sinopharm), è stato suggerito che l’immunogenicità dell’adiuvante idrossido di alluminio potrebbe essere la causa principale del rigetto9). Tuttavia, a livello di meta-analisi, non è stato confermato un aumento del rigetto dopo vaccinazione anti-COVID-19 nei trapianti di organi solidi, e anche nel trapianto di cornea la relazione causale non è attualmente stabilita.
In tutto il mondo si stanno accumulando segnalazioni di rigetto del trapianto di cornea correlato ai vaccini COVID-19 9). Una revisione della letteratura ha raccolto oltre 20 casi, dimostrando che la maggioranza sono ritrapianti, che si manifestano 1-2 settimane dopo la vaccinazione e che la maggior parte guarisce con la terapia steroidea 9). È stata proposta la somministrazione profilattica di steroidi prima della vaccinazione, ma non esistono studi randomizzati controllati e la decisione deve essere presa caso per caso 8)9).
Per quanto riguarda l’efficacia del matching HLA, lo studio CTFS II lo ha valutato prospetticamente, ma al momento non è stato dimostrato un chiaro beneficio clinico del matching HLA-DR nel trapianto di cornea 1). Tuttavia, il ruolo degli anticorpi anti-HLA e del rigetto mediato da anticorpi sta diventando più chiaro, il che potrebbe contribuire a chiarire il meccanismo dell’insufficienza endoteliale tardiva 1).
Nel confronto tra UT-DSAEK e DMEK, sia la meta-analisi di Sela 2023 2) che lo studio randomizzato multicentrico di Dunker 2020 11) mostrano che non vi è alcuna differenza significativa nel tasso di rigetto a 12 mesi, mentre il gruppo DMEK ha ottenuto una migliore acuità visiva corretta. Tuttavia, il fallimento del trapianto tende ad essere leggermente più frequente nel gruppo DMEK 2) e la scelta della tecnica deve basarsi su una valutazione globale delle patologie oculari individuali, dell’anamnesi e dell’esperienza dell’istituto.
Le seguenti direzioni future sono degne di nota.
