La greffe de cornée est l’une des transplantations d’organes les plus réussies. Pour une première kératoplastie transfixiante (PKP) sur un œil à faible risque, le taux de survie à 5 ans atteint 95 %. Ce taux élevé est soutenu par le privilège immunitaire de la cornée.
Les facteurs constituant le privilège immunitaire de la cornée sont les suivants :
Cependant, dans les yeux à haut risque avec néovascularisation cornéenne, le taux d’échec à 3 ans peut dépasser 35 %. Même sous privilège immunitaire, la cause la plus fréquente d’échec de greffe est le rejet immunologique irréversible 1).
Le « rejet de greffe » désigne la réponse immunitaire spécifique de l’hôte contre la cornée du donneur. L’échec primaire du greffon (primary graft failure) est un état où le greffon ne devient pas transparent dans les 8 semaines suivant l’opération en raison d’un défaut du tissu du donneur, d’un traumatisme chirurgical ou d’une conservation inappropriée, et n’est pas d’origine immunitaire 3). Il survient dans environ 0,1 % des PKP.
Le diagnostic de rejet n’est posé que pour les greffons qui ont maintenu leur transparence pendant au moins 2 semaines après l’opération. Plus de la moitié des cas surviennent dans la première année postopératoire, avec un pic entre 6 mois et 1 an. Cependant, il peut également survenir plus de 20 ans après l’opération. Le taux de progression du rejet vers l’échec est d’environ 49 %.
La greffe de cornée est la transplantation tissulaire la plus fréquente dans le monde. Selon une enquête internationale de 2012, la PKP représentait environ 70 % de toutes les greffes de cornée 1). Ces dernières années, la DSAEK et la DMEK pour les maladies endothéliales se sont rapidement répandues, et la DALK pour le kératocône et les cicatrices post-kératite est devenue une option standard, modifiant considérablement la répartition des techniques chirurgicales. Cependant, la PKP reste indispensable pour les opacités cornéennes étendues et les anomalies, et comporte le risque de rejet le plus élevé 1).
Kératoplastie transfixiante (PKP)
Taux de rejet : environ 4,9 à 28,9 % 7)
Cause principale d’échec : rejet (précoce) + insuffisance endothéliale (tardive) 3)
Caractéristiques : contient du tissu donneur en pleine épaisseur, donc l’antigénicité la plus élevée
Kératoplastie lamellaire profonde (DALK)
Taux de rejet : 1 à 24 % 4)
Avantage : élimine le risque de rejet endothélial
Défi : un rejet stromal peut survenir 4)
Greffe endothéliale de la cornée (DSAEK)
Taux de rejet : moyenne 10 % (plage 0 à 45 %)
Taux d’échec primaire : moyenne 5 % (intervalle 0-29 %)
Caractéristiques : Certaines études ne rapportent pas de différence significative par rapport à la PKP3)
Kératoplastie endothéliale de la membrane de Descemet (DMEK)
Taux de rejet : moyenne 1,9 % (intervalle 0-5,9 %)7)
Taux d’échec primaire : 1,7 %
Caractéristiques : Antigénicité la plus faible, taux de rejet le plus bas3)
Il a été démontré dans une large cohorte que la DMEK présente un risque de rejet significativement plus faible que la PKP et la DSAEK3). Une méta-analyse comparant UT-DSAEK et DMEK n’a montré aucune différence significative du risque de rejet à 12 mois postopératoires2). Dans un essai contrôlé randomisé multicentrique néerlandais portant sur 54 yeux, le taux d’atteinte de 20/25 ou plus à 12 mois était significativement plus élevé dans le groupe DMEK que dans le groupe DSAEK (66 % contre 33 %, P=0,02), tandis qu’aucune différence significative n’a été observée dans la densité cellules endothéliales ou les changements réfractifs11).
Plus de la moitié des cas surviennent dans la première année postopératoire, en particulier entre 6 mois et 1 an. Cependant, un rejet peut également survenir après une longue période, donc si des symptômes tels que rougeur, vision trouble ou baisse de l’acuité visuelle apparaissent, même des années après l’opération, une consultation rapide est nécessaire. Des cas de rejet déclenchés par une vaccination plus de 20 ans après l’opération ont été rapportés10).
Le taux de rejet de la PKP est d’environ 4,9 à 28,9 %, tandis que celui de la DMEK est en moyenne de 1,9 % (intervalle 0-5,9 %), soit beaucoup plus bas. Cette différence est principalement due à la quantité de tissu donneur transplanté. La PKP implique la transplantation de l’épithélium et du stroma contenant des cellules dendritiques, ce qui augmente l’antigénicité. En revanche, la DMEK ne transplante que la membrane de Descemet et l’endothélium, avec une antigénicité plus faible et sans nécessité de sutures, réduisant ainsi le risque. Cependant, même après l’arrêt des stéroïdes, un rejet survient chez environ 6 % des patients DMEK, soulignant l’importance d’une utilisation prolongée de stéroïdes.
Elle se manifeste par une vision trouble, une rougeur, une douleur oculaire, une sensation de corps étranger et une baisse de l’acuité visuelle. Les pics d’apparition se situent à 3 mois et 1 an après l’opération. En cas de symptômes subjectifs, une consultation immédiate est nécessaire.
Les critères de diagnostic du rejet comprennent la rougeur, la photophobie, la baisse de l’acuité visuelle, les cellules dans la chambre antérieure, les précipités rétro-cornéens (KP), la ligne de rejet endothélial ou épithélial, les infiltrats sous-épithéliaux et l’œdème localisé du greffon1).
Les KP localisés au greffon sont caractéristiques ; on n’observe pas de KP sur la cornée du receveur. La ligne de Khodadoust est une ligne de précipités rétro-cornéens indiquant le front de progression du rejet endothélial.
Le rejet est classé en trois types selon la couche touchée : épithélial, stromal et endothélial. Le type endothélial a le plus fort impact sur le pronostic du greffon ; un retard de traitement entraîne une insuffisance endothéliale irréversible et une baisse de l’acuité visuelle.
| Type de rejet | Fréquence | Principaux signes |
|---|---|---|
| Épithélial | Environ 2 % | Ligne de rejet épithélial (epithelial rejection line) migrant du limbe |
| Stromal | — | Œdème stromal comme seul signe |
| Endothélial | Environ 50 % | KP · Ligne de Khodadoust · Œdème |
Le rejet épithélial (epithelial rejection) est rare, représentant environ 2 % de tous les rejets. Comme lésion précurseur, on observe des infiltrats sous-épithéliaux circulaires de 0,2 à 0,5 mm situés juste sous la membrane de Bowman. En progressant, ils forment une lésion linéaire surélevée et œdémateuse (ligne de rejet épithélial). Cela n’affecte généralement pas la cicatrisation transparente du greffon, mais peut déclencher un rejet endothélial.
Le rejet stromal (stromal rejection) a pour seul signe un œdème stromal. Dans la DALK, un rejet immun stromal peut se manifester par un infiltrat stromal ou une néovascularisation à l’interface 4). Il est difficile de le distinguer de l’œdème cornéen dû à un rejet endothélial dans un œil PKP.
Le rejet endothélial (endothelial rejection) représente environ 50 % de tous les rejets et est le plus important cliniquement. Le signe clé est la présence de précipités rétrocornéens limités au greffon, et lorsqu’ils forment une ligne de Khodadoust, elle s’accompagne d’un œdème stromal dans la zone concernée. Les formes mixtes (épithéliale + endothéliale, etc.) sont observées dans environ 30 % des cas.
La ligne de Khodadoust est un dépôt rétrocornéen linéaire caractéristique du rejet endothélial. Elle représente le front de progression du rejet qui se déplace progressivement sur l’endothélium du greffon ; dans les zones traversées par la ligne, les cellules endothéliales sont endommagées, provoquant un œdème stromal. Si une ligne de Khodadoust est observée, un traitement stéroïdien intensif doit être instauré rapidement.
| Signe | Rejet | Endothélite HSV/VZV | Endothélite CMV |
|---|---|---|---|
| Distribution des KP | Limité au greffon | Également en dehors du greffon | Également en dehors du greffon |
| Couleur des KP | Blanc à blanc grisâtre | Brun | Brun à blanc |
| Signes caractéristiques | Ligne de Khodadoust | Triangle d’Arlt | Lésion en pièce de monnaie |
Le rejet se caractérise principalement par des KP limités au greffon, tandis que l’endothélite virale se distingue par la présence de KP également en dehors du greffon. Noter que des dépôts sur la face postérieure de la cornée peuvent parfois être d’origine donneuse lors de la greffe, il est donc utile d’enregistrer la distribution des KP lors des examens quotidiens pour le diagnostic différentiel.
Les cas de PKP sujets au rejet sont appelés yeux à haut risque, et les facteurs suivants sont cités.
En DMEK, le rejet peut être déclenché lors de la réduction des stéroïdes. Dans un cas, un rejet est survenu 15 mois après la DMEK lors du passage de la bétaméthasone au fluorométholone7). Les synéchies antérieures périphériques (PAS) ont également été rapportées comme facteur de risque de rejet en DMEK7).
En transplantation d’organe, le bénéfice du typage HLA est clair, mais pour la greffe de cornée, les résultats ne sont pas concordants1). La Corneal Transplant Follow-up Study II (CTFS II) menée au Royaume-Uni est un vaste essai clinique prospectif ayant examiné l’impact du typage HLA de classe II (HLA-DR) dans les kératoplasties transfixiantes à haut risque1). De 1998 à 2011, 1133 greffes ont été collectées et stratifiées en groupes de 0, 1 ou 2 mésappariements HLA-DR, sous condition d’au plus 2 mésappariements HLA de classe I1). Le typage tissulaire donneur-receveur a été réalisé par des méthodes basées sur l’ADN (PCR-SSP/PCR-SSO) pour éviter les erreurs des techniques sérologiques1).
Dans la CTFS II, aucune relation claire n’a été observée entre le nombre de mésappariements HLA-DR et l’incidence du rejet1). Comme le montrent les modèles rongeurs, plusieurs voies immunitaires distinctes sont impliquées dans le rejet de greffe de cornée, et cette redondance de la réponse immunitaire est considérée comme une explication partielle de l’incohérence des résultats des études sur le typage HLA1).
Plusieurs cas de rejet de greffe de cornée après vaccination contre la COVID-19 ont été rapportés. Cela a été observé avec les vaccins à ARNm (BNT162b2), à vecteur viral (ChAdOx1) et inactivé (Sinopharm).
Deux cas de rejet aigu de PKP ont été rapportés 2 semaines après la première dose du vaccin BNT162b26). Aucun des deux n’avait d’antécédent de rejet et ils ont bien répondu aux stéroïdes locaux et systémiques6).
Un cas de rejet endothélial après greffe de cornée au laser femtoseconde est survenu 2 semaines après la vaccination par ChAdOx18). Une ligne de Khodadoust et une inflammation de la chambre antérieure ont été observées, et le patient a récupéré après 5 semaines de traitement par stéroïdes8).
Deux cas de rejet après le vaccin inactivé Sinopharm ont également été rapportés9). Une revue de la littérature a recensé au moins 20 cas de rejet lié à la vaccination, la majorité ayant récupéré sous traitement par stéroïdes9).
Un cas de rejet est survenu 10 jours après la vaccination par BNT162b2 sur un PKP datant de plus de 20 ans10).
Bien que la relation de cause à effet ne soit pas établie, l’hypothèse a été émise que la vaccination pourrait déclencher un rejet via l’induction de cellules présentatrices d’antigènes de classe II du CMH9).
Des rejets de greffe de cornée après vaccination contre la COVID-19 ont été rapportés avec les vaccins à ARNm, à vecteur viral et inactivés. Ils surviennent généralement 1 à 3 semaines après la vaccination et la majorité répond au traitement par stéroïdes. Les méta-analyses n’ont pas montré d’augmentation du rejet après vaccination en transplantation d’organe solide, mais des cas s’accumulent pour la greffe de cornée. La relation causale n’étant pas établie, il est recommandé d’augmenter les stéroïdes avant la vaccination et de consulter précocement après celle-ci.
On recherche des KP localisés au greffon, une ligne de Khodadoust, un œdème cornéen et des cellules dans la chambre antérieure. La ligne de rejet épithélial commence près des vaisseaux limbiques congestifs et se déplace au-delà de la limite du greffon.
Les principales pathologies à différencier du rejet endothélial sont les suivantes :
Dans le rejet, la caractéristique principale est que les KP sont limités au greffon, et l’élévation de la pression intraoculaire est rare. Dans l’endothélite à HSV/VZV, les KP adhèrent également en dehors du greffon et s’accompagnent d’une élévation aiguë de la pression intraoculaire. Dans l’endothélite à CMV, les KP en forme de lésion de pièce de monnaie et une élévation chronique et persistante de la pression intraoculaire sont caractéristiques. En cas de difficulté de diagnostic définitif, on évalue de manière globale la PCR de l’humeur aqueuse, les tests sérologiques et la réponse au traitement par stéroïdes.
Le traitement du rejet repose sur l’anti-inflammation par les stéroïdes.
Léger (type épithélial / parenchymateux)
Sévère (type endothélial, ligne de Khodadoust positive)
Le rejet aigu peut être réversible dans plus de 50% des cas s’il est traité précocement, mais un retard de traitement entraîne une perte irréversible de cellules endothéliales et une insuffisance du greffon. Il est important d’éduquer les patients à reconnaître les symptômes subjectifs postopératoires (rougeur, vision trouble, douleur oculaire, photophobie) et à consulter rapidement en cas d’anomalie.
La prévention du rejet après une greffe de cornée suit un protocole en deux étapes basé sur la stratification du risque.
Prise en charge postopératoire des yeux à risque normal
Collyre stéroïdien : Collyre Rinderon 0,01 % (bétaméthasone) 5 fois/jour → passer au collyre Flumetholon 0,1 % (fluorométholone) 2 à 3 fois/jour (diminution progressive sur 6 mois)
Administration systémique : Prednisone 20 mg pendant quelques jours, ou pas d’administration
CsA : Collyre associé, poursuivi pendant plusieurs mois
Prise en charge postopératoire des yeux à haut risque
Collyre stéroïdien : Bétaméthasone 0,1 % × 4 fois/jour → poursuivi pendant plus d’un an
Stéroïdes systémiques : Injection de Rinderon 0,4 % 2 mg une fois par jour en perfusion intraveineuse pendant 3 jours à partir du jour de l’opération, puis comprimés de Rinderon 0,5 mg 2 comprimés en dose fractionnée 1, diminués progressivement sur 2 semaines
CsA : Gélules Néoral 25 mg 3 mg/kg/jour, taux résiduel 70 à 100 ng/mL
La cyclosporine A (CsA) est utilisée dans les cas à haut risque tels que l’invasion vasculaire du stroma cornéen sur au moins deux quadrants, les greffes répétées ou les antécédents de rejet. En administration systémique, maintenir un taux résiduel de 70 à 100 ng/mL et surveiller les effets secondaires systémiques, y compris la fonction rénale. Poursuivre pendant environ six mois après l’opération.
Chez un patient de 18 ans ayant présenté un rejet bilatéral simultané après PKP, après rémission par méthylprednisolone IV en bolus, en raison d’une réponse aux stéroïdes, le traitement a été remplacé par du collyre CsA à 1 % avec succès pour le maintien5). Le collyre CsA à 1 % permet une diminution précoce des stéroïdes puissants chez les répondeurs aux stéroïdes et est utile pour le maintien à long terme du greffon5).
Le tacrolimus est utilisé comme traitement de substitution chez les patients qui développent un rejet sous cyclosporine orale. Le taux résiduel cible est de 8 à 10 ng/mL jusqu’à 2 mois après l’opération, puis de 5 à 6 ng/mL (Prograf 0,05 à 0,1 mg/kg/jour). Des rapports indiquent que le collyre de tacrolimus à 0,03 % est efficace pour prévenir le rejet des greffes de cornée à haut risque.
Le relâchement ou la rupture des sutures peuvent déclencher à la fois un rejet et une infection tardive. Par conséquent, retirer rapidement les sutures dès leur découverte. Après le retrait, renforcer temporairement le traitement par collyre stéroïdien et antibiotique. Après la rémission, la poursuite à long terme du collyre stéroïdien peut aider à prévenir les récidives3).
En cas de début avec la bétaméthasone 0,1 %, maintenir d’abord une phase de maintenance à 4 fois/jour pendant plusieurs mois à un an, puis passer à un stéroïde de faible concentration comme le fluorométholone 0,1 % à 1 à 2 fois/jour pour une maintenance à long terme. En cas d’élévation de la pression intraoculaire, envisager un changement pour du lotéprednol ou l’ajout de collyres antiglaucomateux.
En cas d’élévation de la pression intraoculaire due à une réponse aux stéroïdes, on peut envisager de passer du prednisolone acétate au loteprednol, qui a moins d’impact sur la pression intraoculaire, ou de l’associer à des collyres de CsA à 1 %. Les collyres de CsA à 1 % permettent une réduction précoce des stéroïdes, ce qui est utile pour gérer à la fois la pression intraoculaire et la suppression du rejet. L’ajout de collyres antiglaucomateux peut également être nécessaire.
La cornée maintient une tolérance immunitaire physiologique grâce à la déviation immunitaire associée à la chambre antérieure (ACAID). Dans l’ACAID, un environnement dominé par le TGF-β rend les cellules présentatrices d’antigènes tolérogènes, supprimant la réaction d’hypersensibilité retardée contre les antigènes du donneur et la production d’anticorps fixant le complément. Cependant, en présence de facteurs de risque tels que la néovascularisation, l’inflammation ou le relâchement des sutures, ce privilège immunitaire est facilement rompu.
Le mécanisme central du rejet est la réaction d’hypersensibilité retardée, dont les principales cellules effectrices sont les lymphocytes T CD4+ Th1. Les cellules Th1 activées produisent de l’IFN-γ, induisant des cellules présentatrices d’antigènes de classe II du CMH dans toute l’épaisseur de la cornée greffée, ce qui favorise la réponse immunitaire cellulaire8). L’implication de mécanismes à médiation humorale a également été récemment soulignée, suggérant que les anticorps anti-HLA pourraient provoquer des lésions endothéliales chroniques via l’activation du complément1).
Les différences de taux de rejet entre les techniques chirurgicales proviennent principalement de la quantité de tissu du donneur transplanté et de la différence d’antigénicité3).
Les synéchies antérieures périphériques (PAS) sont considérées comme un facteur de risque de rejet après DMEK. Dans un modèle de greffe de cornée chez la souris, le groupe avec PAS présentait un rejet significativement accru7). On pense que le contact direct entre l’iris et l’endothélium du donneur dû aux PAS induit l’activité des lymphocytes T cytotoxiques, favorisant ainsi le rejet7).
Le rejet de greffe de cornée est principalement médié par l’immunité cellulaire, mais des études chez les rongeurs ont identifié plusieurs voies immunitaires distinctes menant au rejet1). On pense que cette redondance de la réponse immunitaire contribue à l’incohérence des résultats des études d’appariement HLA1). Récemment, le rôle des anticorps anti-HLA et du rejet médié par les anticorps a également attiré l’attention, ce qui pourrait aider à élucider le mécanisme de l’insuffisance endothéliale tardive1).
La vaccination contre la COVID-19 déclenche une réponse immunitaire systémique, induisant des anticorps neutralisants anti-SARS-CoV-2 ainsi que des réponses de cellules T CD8+ et Th1 CD4+ spécifiques de l’antigène6). Cette hyperactivation immunitaire peut induire un rejet via une réaction croisée ou une activation immunitaire non spécifique contre la cornée transplantée6). Pour le vaccin inactivé (Sinopharm), il a été suggéré que l’immunogénicité de l’hydroxyde d’aluminium adjuvant pourrait être la principale cause de rejet9). Cependant, au niveau de la méta-analyse, aucune augmentation du rejet après vaccination contre la COVID-19 n’a été confirmée dans les transplantations d’organes solides, et la relation causale dans la greffe de cornée n’est pas non plus établie à ce jour.
Des cas de rejet de greffe de cornée liés aux vaccins contre la COVID-19 sont rapportés dans le monde entier 9). Une revue de la littérature a rassemblé plus de 20 cas, montrant que la majorité sont des retransplantations, qu’ils surviennent 1 à 2 semaines après la vaccination et que la plupart récupèrent avec un traitement stéroïdien 9). L’administration prophylactique de stéroïdes avant la vaccination a été proposée, mais aucun essai randomisé contrôlé n’existe, et la décision doit être prise au cas par cas 8)9).
Concernant l’efficacité du typage HLA, l’essai CTFS II l’a évaluée de manière prospective, mais à ce jour, aucun bénéfice clinique clair du typage HLA-DR dans la greffe de cornée n’a été démontré 1). Cependant, le rôle des anticorps anti-HLA et du rejet médié par les anticorps devient plus clair, ce qui pourrait contribuer à élucider le mécanisme de l’insuffisance endothéliale tardive 1).
Dans la comparaison entre UT-DSAEK et DMEK, la méta-analyse de Sela 2023 2) et l’essai randomisé multicentrique de Dunker 2020 11) montrent tous deux qu’il n’y a pas de différence significative dans le taux de rejet à 12 mois, tandis que le groupe DMEK obtient une meilleure acuité visuelle corrigée. Cependant, l’échec du greffon tend à être plus fréquent dans le groupe DMEK 2), et le choix de la technique doit être basé sur une évaluation globale des pathologies oculaires individuelles, des antécédents et de l’expérience de l’établissement.
Les orientations futures suivantes sont notables.
