La amantadina es un antagonista del receptor de glutamato tipo NMDA, desarrollado originalmente como profiláctico para la influenza A. Actualmente se usa para tratar el temblor asociado con la enfermedad de Parkinson (EP), la discinesia inducida por levodopa y la fatiga en la esclerosis múltiple (EM).
Un efecto secundario raro de este fármaco es el edema corneal bilateral. En una revisión de 33 casos, el 70% de los pacientes eran mujeres, con una mediana de edad de 52 años 1). Un estudio de vigilancia de dos años de la Administración de Salud de Veteranos encontró edema corneal en el 0.27% de los pacientes que tomaban amantadina. Un estudio longitudinal en Taiwán reportó un riesgo relativo (RR) de 1.98 para edema corneal con el uso de amantadina en pacientes con EP.
Se han reportado edemas corneales similares con otros agonistas dopaminérgicos como metilfenidato, ropinirol y bupropión. En todos los casos, la recuperación ocurrió tras la suspensión, y el uso concomitante de múltiples agonistas dopaminérgicos puede aumentar el riesgo debido a efectos aditivos.
El síntoma principal es visión borrosa bilateral de progresión lenta durante semanas a meses. A menudo aparece semanas o meses después de iniciar el fármaco, pero se han reportado casos años después del inicio del tratamiento 1). En una revisión de la literatura, la mediana de agudeza visual al inicio fue de 20/200 (peor ojo) 1).
Se han reportado los siguientes factores de riesgo para la toxicidad por amantadina.
Dependencia de la dosis
Dosis diaria: El RR fue de 2.71 para pacientes que tomaban más de 100 mg/día, en comparación con 1.69 para aquellos que tomaban 100 mg/día o menos
Dosis acumulada: Los pacientes con dosis acumuladas más altas a lo largo de la vida tienden a tener una menor densidad de células endoteliales
Efectos crónicos sobre el endotelio
Estudio prospectivo: Los pacientes que tomaban amantadina tuvieron una mayor disminución anual de la densidad de células endoteliales corneales (1.51%/año) en comparación con pacientes con EP no medicados (0.94%) y personas sanas (0.55%)
A mayor dosis, mayor efecto: La disminución del porcentaje de células hexagonales y el aumento del coeficiente de variación se incrementaron de forma dosis-dependiente
El diagnóstico del edema corneal inducido por amantadina se realiza clínicamente. Después de excluir otras causas de edema corneal, se confirma la asociación con el uso de amantadina.
En la distrofia endotelial corneal de Fuchs, la microscopía especular o la lámpara de hendidura muestran característicamente guttata corneal, mientras que el edema corneal inducido por amantadina no presenta guttata. Además, la distrofia de Fuchs es crónica y progresiva, pero el edema inducido por amantadina generalmente se resuelve al suspender el fármaco.
La base del tratamiento es la suspensión rápida de la amantadina. En una revisión de la literatura, la mayoría de los casos mostraron resolución del edema corneal dentro de los 30 días (mediana 30 días, rango intercuartil 14-35 días) después de la suspensión del fármaco, con recuperación de la agudeza visual a una mediana de 20/25 1). Coordine con el neurólogo tratante para considerar el cambio a un medicamento alternativo.
Se pueden usar gotas oftálmicas de solución salina hipertónica (cloruro de sodio al 5%) como tratamiento sintomático para el edema corneal. Sin embargo, dado que el problema subyacente es la disfunción endotelial, el efecto es limitado. Si progresa a queratopatía bullosa, se pueden usar lentes de contacto de vendaje para el manejo del dolor y gotas antibióticas profilácticas.
En una revisión de la literatura, se requirió trasplante de córnea en 5 de 33 casos (10 ojos) 1). Se pueden seleccionar la queratoplastia endotelial de la membrana de Descemet (DMEK) o la queratoplastia endotelial automatizada con disección de la membrana de Descemet (DSAEK). Existen informes de fallo del injerto no inmunológico si se realiza un trasplante de córnea mientras se continúa con amantadina, por lo que se debe suspender el fármaco antes del trasplante.
El mecanismo exacto se desconoce, pero se considera que la toxicidad dosis-dependiente sobre las células endoteliales corneales es la causa principal. Las células endoteliales corneales tienen una función de bomba que elimina agua del estroma corneal hacia la cámara anterior a través de transportadores iónicos como la bomba Na⁺-K⁺ ATPasa y SLC4A11, así como una función de barrera mediante uniones estrechas intercelulares. Estas funciones mantienen constante la hidratación corneal y la transparencia.
El examen histopatológico de casos que requirieron trasplante de córnea por edema corneal inducido por amantadina reveló pérdida moderada a completa de células endoteliales corneales, sin guttata ni inflamación. Se presume que el estrés inducido por el fármaco sobre las células endoteliales corneales, al superar un umbral, conduce a disfunción y pérdida progresivas del endotelio, y la disminución de la función de bombeo provoca acumulación de líquido en el estroma corneal, dando lugar a edema.
Se considera que la toxicidad crónica dependiente de la dosis es el mecanismo principal, más que una reacción idiosincrásica (inicio dentro del primer mes de tratamiento). Una revisión de la literatura encontró que solo el 9.7% de los casos se presentaron dentro del primer mes 1).
Las células endoteliales corneales humanas tienen poca capacidad regenerativa; las células dañadas se compensan mediante el aplanamiento y la expansión de las células circundantes. Incluso después de que el edema corneal desaparezca al suspender la amantadina, la densidad de células endoteliales a menudo permanece baja, lo que conlleva un riesgo de descompensación corneal futura. Por lo tanto, se recomienda un seguimiento a largo plazo.
