ادم قرنیه ناشی از آمانتادین

نکات کلیدی در یک نگاه

ادم دوطرفه قرنیه است که به ندرت به عنوان عارضه جانبی آمانتادین (سایمتل®) رخ می‌دهد.
علت آن سمیت وابسته به دوز بر سلول‌های اندوتلیال قرنیه در نظر گرفته می‌شود.
به طور معمول ادم دوطرفه و غالب در مرکز قرنیه است و با گوتاتا یا التهاب داخل اتاق قدامی همراه نیست.
در بیشتر موارد، پس از قطع دارو طی ۳۰ روز بهبود می‌یابد، اما در موارد مصرف طولانی‌مدت ممکن است غیرقابل برگشت باشد.
دوز روزانه بیش از ۱۰۰ میلی‌گرم یا مصرف همزمان داروهای دوپامینرژیک خطر را افزایش می‌دهد.

۱. ادم قرنیه ناشی از آمانتادین چیست؟

آمانتادین یک آنتاگونیست گیرنده گلوتامات نوع NMDA است که در ابتدا به عنوان داروی پیشگیری از آنفلوانزای نوع A ساخته شد. امروزه برای درمان لرزش ناشی از بیماری پارکینسون (PD)، دیسکینزی ناشی از لوودوپا و خستگی ناشی از مولتیپل اسکلروزیس (MS) استفاده می‌شود.

یک عارضه جانبی نادر این دارو، ادم قرنیه دوطرفه است. در یک مرور ۳۳ موردی از مقالات، ۷۰٪ بیماران زن و میانگین سنی ۵۲ سال بود¹⁾. یک مطالعه نظارتی دو ساله در سازمان بهداشت جانبازان نشان داد که ۰.۲۷٪ از بیماران مصرف‌کننده آمانتادین دچار ادم قرنیه می‌شوند. یک مطالعه طولی در تایوان گزارش کرد که خطر نسبی (RR) ادم قرنیه در بیماران PD مصرف‌کننده آمانتادین ۱.۹۸ است.

Q آیا سایر داروهای دوپامینرژیک غیر از آمانتادین نیز باعث ادم قرنیه می‌شوند؟

سایر داروهای دوپامینرژیک مانند متیل فنیدات، روپینیرول و بوپروپیون نیز موارد مشابهی از ادم قرنیه گزارش شده است. در همه موارد، پس از قطع دارو بهبود یافته و مصرف همزمان چند داروی دوپامینرژیک ممکن است به دلیل اثر افزایشی، خطر را افزایش دهد.

۲. علائم اصلی و یافته‌های بالینی

علائم ذهنی

علامت اصلی، تاری دید دوطرفه با پیشرفت تدریجی طی چند هفته تا چند ماه است. معمولاً چند هفته تا چند ماه پس از شروع دارو ظاهر می‌شود، اما مواردی نیز چند سال پس از شروع درمان گزارش شده است¹⁾. در مرور مقالات، میانه حدت بینایی در زمان شروع ۲۰/۲۰۰ (در چشم بدتر) بود¹⁾.

یافته‌های بالینی (یافته‌هایی که پزشک در معاینه تأیید می‌کند)

ادم قرنیه: ادم منتشر قرنیه با غلبه مرکزی دوطرفه همراه با چین‌های غشای دسمه
عدم وجود گوتاتا: برخلاف دیستروفی اندوتلیال فوکس، گوتاتا (guttata) دیده نمی‌شود
عدم وجود التهاب داخل اتاق قدامی: رسوبات پشت قرنیه یا التهاب داخل اتاق قدامی دیده نمی‌شود
حساسیت قرنیه: معمولاً طبیعی است و به تمایز از کراتیت ویروسی کمک می‌کند
بررسی اندوتلیوم قرنیه: در میکروسکوپ اسپکولار کاهش قابل توجه تراکم سلول‌های اندوتلیال مشاهده می‌شود. در مرور متون، میانه تراکم سلول‌های اندوتلیال 759 سلول در میلی‌متر مربع گزارش شده است¹⁾
موارد پیشرفته: ممکن است کراتوپاتی تاولی یا تاول‌های زیر اپیتلیال ایجاد شود

3. علل و عوامل خطر

عوامل خطر برای سمیت آمانتادین به شرح زیر گزارش شده است.

وابستگی به دوز

دوز روزانه: نسبت خطر (RR) در بیماران با دوز بیش از 100 میلی‌گرم در روز 2.71 بود، در حالی که در دوز 100 میلی‌گرم یا کمتر 1.69 بود

دوز تجمعی: در بیماران با دوز تجمعی مادام‌العمر بالاتر، تراکم سلول‌های اندوتلیال تمایل به کاهش دارد

اثرات مزمن بر اندوتلیوم

مطالعه آینده‌نگر: در بیماران مصرف‌کننده آمانتادین، میزان کاهش تراکم سلول‌های اندوتلیال قرنیه 1.51٪ در سال بود که بیشتر از بیماران PD غیرمصرف‌کننده (0.94٪) و افراد سالم (0.55٪) بود

تأثیر بیشتر با دوز بالاتر: کاهش درصد سلول‌های شش‌ضلعی و افزایش ضریب تغییرات به صورت وابسته به دوز افزایش یافت

4. تشخیص و روش‌های آزمایش

یافته‌های IVCM در ادم قرنیه ناشی از آمانتادین

Buzzi M, Vagge A, Traverso CE, et al. Ocular Surface Features in Patients with Parkinson Disease on and off Treatment: A Narrative Review. Life (Basel). 2022 Dec;12(12):2141. Figure 1. PMCID: PMC9783883. License: CC BY.

رسوبات دایره‌ای با بازتاب بالا در سطح اپیتلیوم قرنیه پراکنده شده‌اند که نشان‌دهنده رسوبات داخل اپیتلیومی گزارش شده در سمیت قرنیه مرتبط با آمانتادین است. این تصویر یافته‌های ظریفی را که با لامپ اسلیت به سختی قابل تشخیص هستند، تکمیل می‌کند.

تشخیص ادم قرنیه ناشی از آمانتادین به صورت بالینی انجام می‌شود. پس از رد سایر علل ادم قرنیه، ارتباط با سابقه مصرف آمانتادین تأیید می‌گردد.

مراحل تشخیص

گرفتن شرح حال: بررسی دوز و مدت مصرف آمانتادین و سابقه مصرف همزمان سایر داروهای دوپامینرژیک
معاینه با لامپ اسلیت: ارزیابی توزیع ادم قرنیه (غالباً مرکزی)، چین‌های غشای دسمه، وجود گوتاتا یا التهاب اتاق قدامی
میکروسکوپ اسپکولار: اندازه‌گیری تراکم سلول‌های اندوتلیال قرنیه، درصد سلول‌های شش ضلعی (EH) و ضریب تغییرات (CoV)
آزمایش حساسیت قرنیه: تأیید طبیعی بودن برای رد کراتیت ویروسی

تشخیص‌های افتراقی

دیستروفی اندوتلیال فوکس (همراه با گوتاتا)
دیستروفی پلی‌مورف خلفی (PPCD)
سندرم اندوتلیال عنبیه-قرنیه (سندرم ICE، یک طرفه)
اندوتلییت هرپسی (همراه با رسوبات پشت قرنیه و التهاب اتاق قدامی)
کراتیت بینابینی
کراتوپاتی تاولی سودوفاکیک (با سابقه جراحی داخل چشمی)

Q نقاط تمایز با دیستروفی اندوتلیال فوکس چیست؟

در دیستروفی اندوتلیال فوکس، گوتاتا (guttata) به طور مشخص در میکروسکوپ اسپکولار یا لامپ شکافی دیده می‌شود، در حالی که در ادم قرنیه ناشی از آمانتادین، گوتاتا مشاهده نمی‌شود. همچنین، فوکس مزمن و پیشرونده است، اما ادم ناشی از آمانتادین در بسیاری از موارد با قطع دارو بهبود می‌یابد.

5. درمان استاندارد

قطع آمانتادین

اساس درمان، قطع سریع آمانتادین است. در مرور متون، در اکثر موارد، ادم قرنیه طی 30 روز (میانه 30 روز، دامنه بین چارکی 14 تا 35 روز) پس از قطع دارو برطرف شد و حدت بینایی به میانه 20/25 بهبود یافت¹⁾. با پزشک معالج نورولوژی هماهنگ کرده و تغییر به داروی جایگزین را بررسی کنید.

درمان علامتی

برای درمان علامتی ادم قرنیه، گاهی از قطره‌های هیپرتونیک (سدیم کلرید ۵٪) استفاده می‌شود. با این حال، از آنجا که اختلال عملکرد اندوتلیال علت اصلی است، اثر آن محدود است. در صورت پیشرفت به کراتوپاتی بولوز، از لنز تماسی بانداژ برای کنترل درد و قطره‌های آنتی‌بیوتیک پیشگیرانه استفاده می‌شود.

پیوند قرنیه

در مرور متون، از 33 بیمار، 5 نفر (10 چشم) نیاز به پیوند قرنیه داشتند¹⁾. پیوند اندوتلیال غشای دسمه (DMEK) یا پیوند اندوتلیال قرنیه با جداسازی خودکار غشای دسمه (DSAEK) انتخاب می‌شوند. گزارش شده است که اگر پیوند قرنیه در حین ادامه مصرف آمانتادین انجام شود، نارسایی غیرایمنی پیوند رخ می‌دهد، بنابراین باید دارو قبل از پیوند قطع شود.

6. پاتوفیزیولوژی و مکانیسم دقیق بروز

مکانیسم دقیق ناشناخته است، اما سمیت وابسته به دوز بر سلول‌های اندوتلیال قرنیه عامل اصلی در نظر گرفته می‌شود. سلول‌های اندوتلیال قرنیه از طریق پمپ‌های Na⁺-K⁺ ATPase و انتقال‌دهنده‌های یونی مانند SLC4A11، آب را از استرومای قرنیه به اتاق قدامی پمپ می‌کنند (عملکرد پمپ) و همچنین با اتصالات محکم بین سلولی، عملکرد سد را دارند. این عملکردها باعث حفظ محتوای آب قرنیه در حد ثابت و شفافیت آن می‌شوند.

در بررسی بافت‌شناسی مواردی که به دلیل ادم قرنیه ناشی از آمانتادین نیاز به پیوند قرنیه داشتند، از دست رفتن کامل تا متوسط سلول‌های اندوتلیال قرنیه بدون التهاب یا گوتاتا مشاهده شد. تصور می‌شود که استرس ناشی از دارو به سلول‌های اندوتلیال قرنیه وارد می‌شود و هنگامی که از آستانه فراتر رود، نارسایی و از دست رفتن سلول‌های اندوتلیال پیشرفت کرده و در نتیجه کاهش عملکرد پمپ، مایع در استرومای قرنیه جمع شده و ادم ایجاد می‌شود.

سمیت مزمن وابسته به دوز، بیش از واکنش ایدیوپاتیک (بروز در عرض یک ماه پس از شروع دارو) به عنوان مکانیسم اصلی در نظر گرفته می‌شود. در مرور متون، تنها 9.7٪ موارد در عرض یک ماه بروز کرده بودند¹⁾.

Q آیا کاهش سلول‌های اندوتلیال قرنیه قابل بازگشت است؟

سلول‌های اندوتلیال قرنیه انسان توانایی بازسازی کمی دارند و سلول‌های آسیب‌دیده با پهن شدن و افزایش مساحت سلول‌های مجاور جبران می‌شوند. حتی پس از رفع ادم قرنیه پس از قطع آمانتادین، تراکم سلول‌های اندوتلیال اغلب پایین باقی می‌ماند و خطر نارسایی جبرانی قرنیه در آینده وجود دارد. بنابراین پیگیری طولانی مدت توصیه می‌شود.

7. منابع

Raharja A, Mina W, Ashena Z. Amantadine-induced corneal edema: A case and literature review. Am J Ophthalmol Case Rep. 2023;32:101881.
Kim YE, Yun JY, Yang HJ, Kim HJ, Kim MK, Wee WR, et al. Amantadine induced corneal edema in a patient with primary progressive freezing of gait. J Mov Disord. 2013;6(2):34-6. PMID: 24868424.
Hughes B, Feiz V, Flynn SB, Brodsky MC. Reversible amantadine-induced corneal edema in an adolescent. Cornea. 2004;23(8):823-4. PMID: 15502485.