劑量依賴性
每日劑量：每日劑量超過100 mg的患者相對風險（RR）為2.71，而每日劑量≤100 mg的患者為1.69
累積劑量：終生累積劑量越高的患者，內皮細胞密度往往越低
金剛烷胺誘發的角膜水腫
一目瞭然的要點
Section titled “一目瞭然的要點”1. 什麼是金剛烷胺誘發的角膜水腫？
Section titled “1. 什麼是金剛烷胺誘發的角膜水腫？”金剛烷胺是一種NMDA型麩胺酸受體拮抗劑，最初開發為A型流感的預防藥物。目前用於治療帕金森病（PD）相關的震顫、左旋多巴誘發的運動障礙以及多發性硬化症（MS）的疲勞。
該藥的罕見副作用是雙眼角膜水腫。在33例文獻回顧中，70%的患者為女性，中位年齡52歲1)。退伍軍人健康管理局的一項兩年監測研究發現，服用金剛烷胺的患者中有0.27%出現角膜水腫。台灣的一項縱向研究報告，PD患者使用金剛烷胺時角膜水腫的相對風險（RR）為1.98。
Q
金剛烷胺以外的多巴胺促效劑也會引起角膜水腫嗎？
A
其他多巴胺促效劑如哌甲酯、羅匹尼羅和安非他酮也有類似的角膜水腫報告。所有病例在停藥後均恢復，併用多種多巴胺促效劑可能因相加效應而增加風險。
2. 主要症狀與臨床所見
Section titled “2. 主要症狀與臨床所見”主要症狀為數週至數月內緩慢進展的雙眼視力模糊。通常在服藥後數週至數月發病，但也有治療開始數年後報告的病例1)。文獻回顧中，發病時中位視力為20/200（較差眼）1)。
臨床所見（醫師檢查確認的所見）
Section titled “臨床所見（醫師檢查確認的所見）”- 角膜水腫：雙眼中央為主的瀰漫性角膜水腫，伴有後彈力層皺褶
- 無滴狀角膜：與Fuchs角膜內皮營養不良不同，無滴狀角膜（guttata）
- 無前房炎症：無角膜後沉著物或前房炎症
- 角膜知覺：通常正常，有助於與病毒性角膜炎鑑別
- 角膜內皮檢查：角膜內皮鏡（鏡面顯微鏡）檢查顯示內皮細胞密度顯著降低。文獻回顧顯示內皮細胞密度中位數為759 cells/mm²1)
- 進展期病例：可能出現水疱性角膜病變或上皮下水疱
3. 病因與風險因素
Section titled “3. 病因與風險因素”以下因素已被報導為金剛烷胺毒性的風險因素。
對內皮的慢性影響
前瞻性研究：服用金剛烷胺的患者角膜內皮細胞密度年減少率為1.51%/年，高於未服藥的帕金森病患者（0.94%）和健康人（0.55%）
劑量越高影響越大：六角形細胞比例下降和變異係數升高呈劑量依賴性增加
4. 診斷與檢查方法
Section titled “4. 診斷與檢查方法”
Buzzi M, Vagge A, Traverso CE, et al. Ocular Surface Features in Patients with Parkinson Disease on and off Treatment: A Narrative Review. Life (Basel). 2022 Dec;12(12):2141. Figure 1. PMCID: PMC9783883. License: CC BY.
金剛烷胺誘發角膜水腫的診斷基於臨床。在排除其他角膜水腫原因後，確認與金剛烷胺使用史的關聯。
- 病史詢問：確認金剛烷胺的劑量和持續時間，以及是否合併使用其他多巴胺能藥物。
- 裂隙燈顯微鏡檢查：評估角膜水腫的分佈（中央為主）、後彈力層皺褶、有無滴狀角膜或前房發炎。
- 角膜內皮鏡：測量角膜內皮細胞密度、六角形細胞比率（EH）和變異係數（CoV）。
- 角膜知覺檢查：確認知覺正常，以排除病毒性角膜炎。
- Fuchs角膜內皮營養不良（伴有滴狀角膜）
- 後部多形性角膜營養不良（PPCD）
- 虹膜角膜內皮症候群（ICE症候群，單眼）
- 疱疹性角膜內皮炎（伴有角膜後沉積物和前房發炎）
- 實質性角膜炎
- 人工水晶體性水疱性角膜病變（有眼內手術史）
Q
與Fuchs角膜內皮營養不良的鑑別點是什麼？
A
Fuchs角膜內皮營養不良在鏡面顯微鏡或裂隙燈顯微鏡下特徵性地可見角膜滴狀贅疣（guttata），而金剛烷胺誘發的角膜水腫則無滴狀贅疣。此外，Fuchs是慢性進行性的，而金剛烷胺誘發性水腫在停藥後大多可恢復。
5. 標準治療
Section titled “5. 標準治療”停用金剛烷胺
Section titled “停用金剛烷胺”治療的基礎是迅速停用金剛烷胺。文獻綜述顯示，大多數病例在停藥後30天內（中位數30天，四分位距14-35天）角膜水腫消失，視力恢復至中位數20/251)。與神經內科主治醫師協作，考慮更換為替代藥物。
角膜水腫的對症治療可使用高滲鹽水（5%氯化鈉）眼藥水。但由於本質是內皮功能障礙，效果有限。若進展為大皰性角膜病變，可使用繃帶式隱形眼鏡進行疼痛管理，並預防性使用抗菌眼藥水。
文獻綜述中，33例中有5例（10眼）需要角膜移植1)。可選擇Descemet膜內皮角膜移植術（DMEK）或Descemet膜剝離自動角膜內皮移植術（DSAEK）。有報告稱，若在繼續使用金剛烷胺的情況下進行角膜移植，會導致非免疫性移植失敗，因此移植前需停藥。
6. 病理生理學與詳細發病機制
Section titled “6. 病理生理學與詳細發病機制”確切機制尚不清楚，但主要認為是角膜內皮細胞的劑量依賴性毒性。角膜內皮細胞通過Na⁺-K⁺ ATP酶泵和SLC4A11等離子轉運體將水從角膜基質泵入前房，具有泵功能，並通過細胞間緊密連接具有屏障功能。這些功能維持角膜含水量恆定和透明性。
對需要角膜移植的金剛烷胺誘發角膜水腫病例的組織病理學檢查顯示，中度至完全的角膜內皮細胞喪失，無滴狀角膜或發炎。推測藥物誘導的應力作用於角膜內皮細胞，當超過閾值時，導致內皮細胞功能障礙和喪失進行性加重，幫浦功能下降使角膜基質內水分積聚，從而引起水腫。
劑量依賴性慢性毒性被認為是主要機制，而非特發性反應（用藥後1個月內發病）。文獻回顧顯示，1個月內發病的病例僅佔9.7%1)。
Q
角膜內皮細胞減少後能否恢復？
A
人類角膜內皮細胞幾乎沒有再生能力，受損細胞由周圍細胞扁平化並擴大面積來代償。停用金剛烷胺後即使角膜水腫消退，內皮細胞密度仍常保持低值，存在未來角膜代償不全的風險。因此建議長期追蹤。
7. 參考文獻
Section titled “7. 參考文獻”- Raharja A, Mina W, Ashena Z. Amantadine-induced corneal edema: A case and literature review. Am J Ophthalmol Case Rep. 2023;32:101881.
- Kim YE, Yun JY, Yang HJ, Kim HJ, Kim MK, Wee WR, et al. Amantadine induced corneal edema in a patient with primary progressive freezing of gait. J Mov Disord. 2013;6(2):34-6. PMID: 24868424.
- Hughes B, Feiz V, Flynn SB, Brodsky MC. Reversible amantadine-induced corneal edema in an adolescent. Cornea. 2004;23(8):823-4. PMID: 15502485.