Amantadin Kaynaklı Kornea Ödemi

Bir Bakışta Önemli Noktalar

1. Amantadin Kaynaklı Kornea Ödemi Nedir?

Amantadin, NMDA tipi glutamat reseptör antagonistidir ve başlangıçta influenza A profilaksisi için geliştirilmiştir. Günümüzde Parkinson hastalığına (PH) bağlı tremor, levodopa kaynaklı diskinezi ve multipl skleroz (MS) yorgunluğunun tedavisinde kullanılmaktadır.

Bu ilacın nadir bir yan etkisi bilateral kornea ödemidir. 33 vakalık bir literatür taramasında hastaların %70’i kadın ve ortanca yaş 52 idi¹⁾. Gazi Sağlık İdaresi’nin iki yıllık sürveyans çalışmasında amantadin kullanan hastaların %0.27’sinde kornea ödemi saptanmıştır. Tayvan’da yapılan bir boylamsal çalışmada, PH hastalarında amantadin kullanımı sırasında kornea ödemi için rölatif risk (RR) 1.98 olarak bildirilmiştir.

Q Amantadin dışındaki dopaminerjik ilaçlar da kornea ödemine neden olur mu?

Metilfenidat, ropinirol, bupropion gibi diğer dopaminerjik ilaçlarla da benzer kornea ödemi vakaları bildirilmiştir. Tümü ilaç kesilmesiyle düzelmiştir ve birden fazla dopaminerjik ilacın birlikte kullanımı aditif etkiyle riski artırabilir.

2. Başlıca Belirtiler ve Klinik Bulgular

Sübjektif Belirtiler

Ana belirti, haftalar ila aylar içinde yavaş ilerleyen bilateral bulanık görmedir. Genellikle ilaca başladıktan haftalar ila aylar sonra ortaya çıkar, ancak tedavinin başlangıcından yıllar sonra bildirilen vakalar da vardır¹⁾. Literatür taramasında başlangıçtaki ortanca görme keskinliği 20/200 (kötü göz) idi¹⁾.

Klinik Bulgular (Doktorun muayenede saptadığı bulgular)

Kornea ödemi: Descemet kıvrımları eşliğinde bilateral, santral baskın diffüz kornea ödemi
Guttata yokluğu: Fuchs endotel distrofisinden farklı olarak guttata (damla şeklinde çıkıntılar) izlenmez
Ön kamara inflamasyonu yokluğu: Kornea endotelinde çökelti veya ön kamarada inflamasyon izlenmez
Kornea duyusu: Genellikle normaldir ve viral keratitten ayırmada faydalıdır
Kornea endotel muayenesi: Speküler mikroskopide endotel hücre yoğunluğunda belirgin azalma görülür. Literatür taramasında medyan endotel hücre yoğunluğu 759 hücre/mm² olarak bildirilmiştir¹⁾
İlerlemiş vakalar: Büllöz keratopati veya subepitelyal büller görülebilir

3. Nedenler ve Risk Faktörleri

Amantadin toksisitesi için risk faktörleri aşağıda bildirilmiştir.

Doz bağımlılığı

Günlük doz: 100 mg/gün üzerindeki hastalarda RR 2.71 iken, 100 mg/gün ve altında 1.69 idi

Kümülatif doz: Yaşam boyu kümülatif dozu yüksek olan hastalarda endotel hücre yoğunluğu daha düşük olma eğilimindedir

Endotel üzerinde kronik etkiler

Prospektif çalışma: Amantadin kullanan hastalarda kornea endotel hücre yoğunluğundaki azalma oranı yılda %1.51 olup, kullanmayan PD hastaları (%0.94) ve sağlıklı bireylerden (%0.55) daha yüksekti

Yüksek doz daha fazla etki: Altıgen hücre oranındaki azalma ve varyasyon katsayısındaki artış doza bağımlı olarak arttı

4. Tanı ve Test Yöntemleri

Amantadin kaynaklı kornea ödeminin IVCM bulguları

Buzzi M, Vagge A, Traverso CE, et al. Ocular Surface Features in Patients with Parkinson Disease on and off Treatment: A Narrative Review. Life (Basel). 2022 Dec;12(12):2141. Figure 1. PMCID: PMC9783883. License: CC BY.

Kornea epitel seviyesinde çok sayıda yüksek yansıtıcılı dairesel birikinti dağınık halde görülmektedir; bu, amantadinle ilişkili kornea toksisitesinde bildirilen intraepitelyal birikintileri gösterir. Yarık lambayla zor fark edilen ince bulguları tamamlayan bir görüntüdür.

Amantadin kaynaklı kornea ödemi tanısı klinik olarak konur. Diğer kornea ödemi nedenleri dışlandıktan sonra amantadin kullanım öyküsü ile ilişki doğrulanır.

Tanı Adımları

Anamnez: Amantadinin dozu, süresi ve diğer dopaminerjik ilaçların birlikte kullanım öyküsü sorgulanır
Yarık lamba muayenesi: Kornea ödeminin dağılımı (santral baskın), Descemet membran kıvrımları, guttata veya ön kamara inflamasyonu varlığı değerlendirilir
Speküler mikroskopi: Kornea endotel hücre yoğunluğu, altıgen hücre oranı (EH) ve varyasyon katsayısı (CoV) ölçülür
Kornea duyarlılık testi: Normal olduğu doğrulanarak viral keratit dışlanır

Ayırıcı Tanı

Fuchs endotel distrofisi (guttata ile birlikte)
Posterior polimorföz kornea distrofisi (PPCD)
İridokorneal endotel sendromu (ICE sendromu, tek taraflı)
Herpetik endotelit (kornea arka yüzeyinde birikinti ve ön kamara inflamasyonu ile birlikte)
İnterstisyel keratit
Psödofakik büllöz keratopati (intraoküler cerrahi öyküsü ile)

Q Fuchs korneal endotel distrofisi ile ayırıcı tanı noktaları nelerdir?

Fuchs korneal endotel distrofisinde, speküler mikroskopi veya yarık lamba biyomikroskopisinde karakteristik olarak guttata (damla şeklinde kornea) görülürken, amantadin kaynaklı kornea ödeminde guttata görülmez. Ayrıca Fuchs kronik ve ilerleyicidir, ancak amantadin kaynaklı ödem çoğu durumda ilacın kesilmesiyle düzelir.

5. Standart Tedavi

Amantadinin Kesilmesi

Tedavinin temeli amantadinin hızla kesilmesidir. Literatür taramasında, vakaların çoğunda kornea ödemi ilaç kesildikten sonra 30 gün içinde (ortanca 30 gün, çeyrekler arası aralık 14-35 gün) kayboldu ve görme keskinliği ortanca 20/25’e düzeldi¹⁾. Nöroloji uzmanı ile koordine edilerek alternatif bir ilaca geçiş değerlendirilmelidir.

Semptomatik Tedavi

Kornea ödeminin semptomatik tedavisi olarak bazen hipertonik salin ( %5 sodyum klorür) damlaları kullanılır. Ancak, temel neden endotel disfonksiyonu olduğu için etki sınırlıdır. Büllöz keratopatiye ilerlemiş vakalarda ağrı kontrolü için bandaj kontakt lens ve profilaktik antibiyotik damlalar kullanılır.

Kornea Nakli

Literatür taramasında 33 hastanın 5’inde (10 göz) kornea nakli gerekmiştir¹⁾. Descemet membran endotel keratoplastisi (DMEK) veya Descemet soyma otomatik endotel keratoplastisi (DSAEK) tercih edilir. Amantadin kullanımına devam edilirken kornea nakli yapılırsa nonimmün greft yetmezliği bildirildiğinden, nakil öncesinde ilacın kesilmesi gerekir.

6. Patofizyoloji ve Detaylı Oluşum Mekanizması

Kesin mekanizma bilinmemekle birlikte, kornea endotel hücreleri üzerinde doza bağlı toksisitenin ana neden olduğu düşünülmektedir. Kornea endotel hücreleri, Na⁺-K⁺ ATPaz pompası ve SLC4A11 gibi iyon taşıyıcıları aracılığıyla kornea stromasından ön odaya su pompalayan pompa fonksiyonuna ve hücreler arası sıkı bağlantılarla bariyer fonksiyonuna sahiptir. Bu fonksiyonlar, korneanın su içeriğini sabit tutarak saydamlığını korur.

Amantadin kaynaklı kornea ödemi nedeniyle kornea nakli gereken vakaların histopatolojik incelemesinde, gutata veya inflamasyon olmaksızın orta ila tam kornea endotel hücre kaybı gözlendi. İlaca bağlı stresin kornea endotel hücrelerine etki ettiği ve eşik aşıldığında endotel hücre disfonksiyonu ve kaybının ilerlediği, pompa fonksiyonunun azalmasıyla kornea stromasında sıvı birikerek ödem oluştuğu tahmin edilmektedir.

İdiyopatik reaksiyondan (ilaca başladıktan sonraki 1 ay içinde ortaya çıkma) ziyade doza bağımlı kronik toksisite ana mekanizma olarak düşünülmektedir. Literatür taramasında, vakaların sadece %9.7’si 1 ay içinde ortaya çıkmıştır¹⁾.

Q Kornea endotel hücreleri azaldığında geri döner mi?

İnsan kornea endotel hücrelerinin rejenerasyon kapasitesi neredeyse yoktur; hasar gören hücreler, çevredeki hücrelerin yassılaşıp alanlarını genişletmesiyle telafi edilir. Amantadin kesildikten sonra kornea ödemi kaybolsa bile endotel hücre yoğunluğu genellikle düşük kalır ve gelecekte kornea dekompansasyonu riski taşır. Bu nedenle uzun süreli takip önerilir.

7. Kaynaklar

Raharja A, Mina W, Ashena Z. Amantadine-induced corneal edema: A case and literature review. Am J Ophthalmol Case Rep. 2023;32:101881.
Kim YE, Yun JY, Yang HJ, Kim HJ, Kim MK, Wee WR, et al. Amantadine induced corneal edema in a patient with primary progressive freezing of gait. J Mov Disord. 2013;6(2):34-6. PMID: 24868424.
Hughes B, Feiz V, Flynn SB, Brodsky MC. Reversible amantadine-induced corneal edema in an adolescent. Cornea. 2004;23(8):823-4. PMID: 15502485.