Переднекамерная ассоциированная иммунная девиация (Anterior Chamber-Associated Immune Deviation; ACAID) — это активный феномен иммуносупрессии и иммунной толерантности, обеспечивающий иммунные привилегии (immune privilege) передней камере глаза. Это механизм, объединяющий несколько систем органов и клеточных популяций.
Глаз обладает несколькими механизмами защиты от нежелательного внутриглазного воспаления. К ним относятся:
Сочетание этих трех механизмов поддерживает иммунологическую привилегию глаза. Иммунные и воспалительные реакции, с одной стороны, устраняют вредные для организма чужеродные вещества, но с другой — вызывают разрушение тканей и образование рубцов, что нарушает прозрачность тканей глаза. Механизм подавления воспалительной реакции благодаря иммунной привилегии необходим для сохранения прозрачности глаза.
В середине 1900-х годов считалось, что глаз и мозг имеют естественный барьер для циркулирующих антител и лейкоцитов, а также лишены лимфатической дренажной системы. Это легло в основу концепции «иммунологически привилегированных участков».
Это представление было опровергнуто в 1970-х годах, когда были обнаружены иммунопривилегированные ткани, игнорирующие правила трансплантации. Впоследствии, благодаря исследованиям Стреляйна и Нидеркорна, стало ясно, что иммунная привилегия глаза возникает не просто из-за «иммунологического неведения», а из-за активной иммуносупрессии (Active Immune Privilege) [¹⁻²].
«Иммунная привилегия» — это состояние, при котором определенные ткани или пространства (например, передняя камера глаза, мозг, яички) защищены от обычного иммунного ответа. Это не просто снижение иммунной реакции, а активный механизм иммуносупрессии (например, переднекамерная ассоциированная иммунная девиация). Отсутствие лимфатических и кровеносных сосудов в роговице также является важным фактором, способствующим иммунной привилегии.
Переднекамерная ассоциированная иммунная девиация имеет следующие характеристики:
Любой антиген, помещенный в переднюю камеру, может индуцировать ACAID, но не все контакты вызывают стойкую ACAID.
Захват и транспорт антигена
Захват антигена в передней камере: Антиген, проникший в переднюю камеру, захватывается F4/80-положительными CD11b-положительными антигенпрезентирующими клетками (АПК).
Роль TGF-β₂: TGF-β₂ помогает АПК захватывать антиген, проходить через трабекулярную сеть и попадать в кровоток.
Путь транспортировки: гематогенно доставляется в тимус и селезенку[⁴⁻⁶].
Индукция иммунного отклонения в селезенке
Активация CD8⁺T-клеток: в селезенке антиген расщепляется на пептидные фрагменты на молекулах класса I, активируя CD8⁺T-клетки.
Подавление CD4⁺T-клеток: АПК секретируют TGF-β и подавляют CD4⁺T-клетки.
Взаимодействие с регуляторными клетками: В маргинальной зоне селезенки происходит взаимодействие с MZ-регуляторными B-клетками, γδ Treg, iNKT, NKT-регуляторными клетками и другими. Эти иммунорегуляторные клетки мигрируют через кровоток и индуцируют антиген-специфическое иммунное отклонение.
Жидкостные факторы, делающие переднюю камеру местом иммунной привилегии, также важны:
Наиболее известное клиническое применение переднекамерной ассоциированной иммунной девиации — трансплантация роговицы (кератопластика).
Обычная трансплантация органов: при несовместимости по MHC возникает 100% отторжение.
Особенности трансплантации роговицы: даже при несовместимости по MHC частота отторжения составляет лишь около 20%. Эта низкая частота отторжения отражает то, что иммунные привилегии передней камеры подавляют поздний клеточный иммунитет и Th1-ответ на новые антигены, представленные донорским трансплантатом[⁵].
На эпителии и эндотелии донорской роговицы экспрессируются алло-MHC антигены, которые в норме должны быть мишенью для отторжения. Однако фактическая устойчивость к отторжению обусловлена наличием иммуносупрессивных механизмов, включая переднекамерную ассоциированную иммунную девиацию.
Переднекамерная ассоциированная иммунная девиация — это иммунный механизм, который при трансплантации солидных органов требует пожизненной иммуносупрессии, тогда как при трансплантации роговицы может потребоваться лишь временная иммуносупрессия.
Считается, что переднекамерная ассоциированная иммунная девиация участвует в патогенезе вирусных увеитов, таких как острый некроз сетчатки и герпетический иридоциклит.
При проникновении вируса в глаз формируется переднекамерная ассоциированная иммунная девиация, которая подавляет иммунный ответ на вирус. Это может уменьшить воспаление и разрушение тканей, но в то же время способствует размножению вируса, что может привести к прогрессированию и затяжному течению внутриглазной инфекции.
Исследования показывают, что клинически можно использовать переднекамерную ассоциированную иммунную девиацию в отношении таких антигенов, как ретинол-связывающий белок межфоторецепторного пространства (IRBP). Через переднекамерную ассоциированную иммунную девиацию и регуляторные T-клетки (Tregs) подавляются IRBP-специфические T-клетки, что приводит к защите от аутоиммунного увеита, вызванного IRBP. Однако это пока еще экспериментальные данные [²⁻³].
Терапия культивированными клетками эндотелия роговицы человека (hCEC: human cultured endothelial cells therapy) является новым методом лечения, альтернативой традиционной трансплантации роговицы. Исследования показывают, что культура клеток эндотелия роговицы подавляет иммунный ответ, блокируя продукцию IL-2 и IL-4, а также активацию T-клеток. Трансплантация культивированных клеток эндотелия роговицы человека становится возможной частично благодаря иммуносупрессии переднекамерной ассоциированной иммунной девиации и уникальной среде, которую она обеспечивает.
Переднекамерная ассоциированная иммунная девиация — это механизм, индуцируемый введением антигена в переднюю камеру, однако недавно было выяснено, что аналогичный механизм существует и в стекловидной полости и субретинальном пространстве.
Это требует более широкого понимания механизма поддержания иммунной привилегии во всем глазном яблоке.
Для сохранения прозрачности глаза чрезмерная воспалительная реакция вредна. Прозрачность роговицы, хрусталика и стекловидного тела необратимо нарушается при помутнении и рубцевании, вызванных воспалением.
Переднекамерная ассоциированная иммунная девиация может быть интерпретирована как «механизм, эволюционировавший для защиты прозрачности глаза». Вместо полного блокирования иммунного ответа она индуцирует «отклоненный» иммунный ответ, который избирательно подавляет тканеразрушающий клеточный иммунитет (ГЗТ), сохраняя при этом продукцию антител (гуморальный иммунитет).
Исследования экспериментальной модели увеита (экспериментальный аутоиммунный увеоретинит, ЭАУ), индуцированной у крыс и мышей иммунизацией антигенами сетчатки, также указывают на участие переднекамерной ассоциированной иммунной девиации в патогенезе. Т-клетки, вызывающие ЭАУ, являются CD4⁺Th1-клетками, но недавно было выяснено, что Th17-клетки также участвуют в развитии заболевания. Эффективность анти-TNF-α антитела инфликсимаба при болезни Бехчета также является выводом, полученным из этих исследований.
Снижение воспалительной реакции может подавлять иммунные пути, тем самым способствуя росту внутриглазных опухолей. Существует опасение, что механизмы иммунной привилегии, включая иммунное отклонение в передней камере, могут ослаблять иммунный надзор за внутриглазными опухолями.
Показано, что преднамеренная индукция переднекамерной ассоциированной иммунной девиации обеспечивает защиту от аутоиммунного увеита (экспериментально индуцированного IRBP). В будущем возможно применение искусственной индукции переднекамерной ассоциированной иммунной девиации для лечения иммуноопосредованных заболеваний глаз.
В качестве альтернативы традиционной трансплантации роговицы разрабатывается терапия hCEC. Показано, что культура эндотелиальных клеток роговицы подавляет активацию Т-клеток, и считается, что иммунопривилегированная среда, связанная с ассоциированной с передней камерой иммунной девиацией, поддерживает успех этого метода лечения.
Продолжается дальнейшее изучение роли Treg-клеток в ассоциированной с передней камерой иммунной девиации, и ожидается применение этих знаний для разработки новых методов иммунотерапии, использующих иммунные привилегии глаза. Поскольку Treg-клетки также подавляют иммунный ответ на опухоли, ведутся исследования их связи с внутриглазными новообразованиями.
