La deviazione immunitaria associata alla camera anteriore (Anterior Chamber-Associated Immune Deviation; ACAID) è un fenomeno attivo di immunosoppressione e tolleranza immunitaria che conferisce privilegio immunitario (immune privilege) alla camera anteriore dell’occhio. È un meccanismo che integra più sistemi di organi e popolazioni cellulari.
L’occhio possiede diversi meccanismi per proteggersi da infiammazioni intraoculari non necessarie. Questi includono:
La combinazione di questi tre meccanismi mantiene il privilegio immunologico dell’occhio. Le reazioni immunitarie e infiammatorie eliminano le sostanze estranee dannose per il corpo, ma inducono anche distruzione tissutale e formazione di cicatrici, compromettendo la trasparenza dei tessuti oculari. Il meccanismo con cui il privilegio immunologico sopprime la risposta infiammatoria è essenziale per preservare la trasparenza dell’occhio.
A metà del 1900, si pensava che l’occhio e il cervello avessero barriere naturali contro gli anticorpi circolanti e i globuli bianchi, e che mancassero di un sistema linfatico. Questo costituì la base del concetto di “sito di privilegio immunologico”.
Questa idea fu ribaltata negli anni ‘70, quando furono scoperti tessuti immunologicamente privilegiati che ignoravano le regole del trapianto. Successivamente, gli studi di Streilein e Niederkorn hanno rivelato che il privilegio immunitario dell’occhio non è semplicemente una “ignoranza immunologica”, ma deriva da un’attiva soppressione immunitaria (Active Immune Privilege) [¹⁻²].
Il “privilegio immunitario” si riferisce a una condizione in cui tessuti o spazi specifici (come la camera anteriore dell’occhio, il cervello, i testicoli) sono protetti dalla normale risposta immunitaria. Non si tratta solo di una ridotta reattività immunitaria, ma di un meccanismo attivo di soppressione immunitaria (come la deviazione immunitaria associata alla camera anteriore). Anche l’assenza di vasi linfatici e sanguigni nella cornea contribuisce in modo significativo al privilegio immunitario.
La deviazione immunitaria associata alla camera anteriore presenta le seguenti caratteristiche:
Qualsiasi antigene posto nella camera anteriore può indurre l’immunodeviazione associata alla camera anteriore, ma non tutti gli incontri provocano un’immunodeviazione associata alla camera anteriore permanente.
Cattura e trasporto dell'antigene
Cattura dell’antigene nella camera anteriore: gli antigeni che entrano nella camera anteriore vengono catturati da cellule presentanti l’antigene (APC) F4/80-positive e CD11b-positive.
Ruolo del TGF-β₂: Il TGF-β₂ assiste le APC nel catturare l’antigene, farlo passare attraverso la rete trabecolare e trasportarlo nel flusso sanguigno.
Via di trasporto: Viene trasportato per via ematica al timo e alla milza[⁴⁻⁶].
Induzione della deviazione immunitaria nella milza
Attivazione dei linfociti T CD8⁺: Nella milza, l’antigene viene scisso in frammenti peptidici sulle molecole di classe I, attivando i linfociti T CD8⁺.
Soppressione delle cellule T CD4⁺: le APC secernono TGF-β e sopprimono le cellule T CD4⁺.
Interazione con cellule regolatorie: nella zona marginale splenica, interagiscono con cellule B regolatorie MZ, γδ Treg, iNKT, cellule NKT regolatorie, ecc. Queste cellule immunoregolatorie migrano attraverso il flusso sanguigno e inducono una deviazione immunitaria antigene-specifica.
Anche i fattori umorali che rendono la camera anteriore un sito di privilegio immunitario sono importanti:
L’applicazione clinica più nota dell’immunodeviazione associata alla camera anteriore è il trapianto di cornea (cheratoplastica).
Trapianto d’organo normale: in caso di incompatibilità MHC, si verifica una reazione di rigetto nel 100% dei casi.
Caratteristiche del trapianto di cornea: anche in caso di incompatibilità MHC, il tasso di rigetto è solo di circa il 20%. Questo basso tasso di rigetto riflette il fatto che il privilegio immunitario della camera anteriore sopprime la risposta immunitaria cellulare tardiva e la reazione Th1 contro i nuovi antigeni presentati dal trapianto donatore[⁵].
L’epitelio e l’endotelio della cornea donatrice esprimono antigeni allo-MHC, che dovrebbero essere bersaglio del rigetto. Tuttavia, il fatto che siano difficilmente rigettati è dovuto alla presenza di meccanismi immunosoppressivi, tra cui l’immunodeviazione associata alla camera anteriore.
L’immunodeviazione associata alla camera anteriore è un meccanismo immunitario che, a differenza del trapianto di organi solidi che richiede immunosoppressione per tutta la vita, nel trapianto di cornea potrebbe richiedere solo una immunosoppressione temporanea.
Si ritiene che la deviazione immunitaria associata alla camera anteriore sia coinvolta nella patogenesi dell’uveite virale, come la necrosi retinica acuta e l’iridociclite erpetica.
Quando un virus invade l’occhio, si instaura una deviazione immunitaria associata alla camera anteriore contro il virus, sopprimendo la risposta immunitaria. Ciò può ridurre l’infiammazione e il danno tissutale, ma allo stesso tempo favorisce la replicazione virale, portando potenzialmente alla progressione e alla cronicizzazione dell’infezione intraoculare.
Gli studi hanno dimostrato che la deviazione immunitaria associata alla camera anteriore può essere utilizzata clinicamente per antigeni come la proteina legante il retinolo tra i fotorecettori (IRBP). Le cellule T IRBP vengono soppresse attraverso la deviazione immunitaria associata alla camera anteriore e le cellule T regolatorie (Tregs), portando alla protezione dall’uveite autoimmune indotta da IRBP. Tuttavia, si tratta ancora di un dato in fase di ricerca[²⁻³].
La terapia con cellule endoteliali corneali umane coltivate (hCEC) è un nuovo trattamento alternativo al tradizionale trapianto di cornea. Gli studi hanno dimostrato che le colture di cellule endoteliali corneali sopprimono la risposta immunitaria bloccando la produzione di IL-2 e IL-4, inibendo l’attivazione delle cellule T. Il trapianto di cellule endoteliali corneali umane coltivate è reso possibile in parte dall’immunosoppressione della deviazione immunitaria associata alla camera anteriore e dall’ambiente unico che essa fornisce.
L’immunodeviazione associata alla camera anteriore è un meccanismo indotto dall’inoculazione di antigeni nella camera anteriore, ma recentemente è emerso che meccanismi simili si verificano anche nel corpo vitreo e nello spazio sottoretinico.
Ciò richiede una comprensione più ampia come meccanismo di mantenimento del privilegio immunitario in tutto il bulbo oculare.
Per mantenere la trasparenza dell’occhio, una reazione infiammatoria eccessiva è dannosa. La trasparenza di cornea, cristallino e corpo vitreo viene compromessa irreversibilmente se si verificano opacità o cicatrici dovute all’infiammazione.
La deviazione immunitaria associata alla camera anteriore può essere interpretata come un meccanismo evoluto per proteggere la trasparenza dell’occhio. Invece di bloccare completamente la risposta immunitaria, induce una risposta immunitaria “deviata” che sopprime selettivamente l’immunità cellulare distruttiva dei tessuti (DTH) mantenendo la produzione di anticorpi (immunità umorale).
Studi su modelli sperimentali di uveite (uveoretinite autoimmune sperimentale, EAU) indotti in ratti e topi immunizzati con antigeni retinici suggeriscono il coinvolgimento della deviazione immunitaria associata alla camera anteriore nella patologia. I linfociti T che scatenano l’EAU sono cellule CD4⁺ Th1, ma recentemente è emerso che anche le cellule Th17 partecipano alla patogenesi. L’efficacia dell’infliximab, un anticorpo anti-TNF-α, nella malattia di Behçet deriva da queste ricerche.
Una ridotta risposta infiammatoria potrebbe permettere la crescita di tumori intraoculari sopprimendo le vie immunitarie. Si teme che i meccanismi di privilegio immunitario, inclusa la deviazione immunitaria associata alla camera anteriore, possano indebolire la sorveglianza immunitaria dei tumori intraoculari.
È stato dimostrato che l’induzione intenzionale della deviazione immunitaria associata alla camera anteriore protegge dall’uveite autoimmune (sperimentalmente indotta da IRBP). In futuro, potrebbe essere possibile indurre artificialmente questa deviazione immunitaria per trattare malattie oculari immuno-mediate.
La terapia con hCEC è in fase di sviluppo come alternativa al tradizionale trapianto di cornea. È stato dimostrato che le colture di cellule endoteliali corneali sopprimono l’attivazione dei linfociti T, e si ritiene che l’ambiente di privilegio immunitario della deviazione immunitaria associata alla camera anteriore supporti il successo di questa terapia.
Si sta approfondendo il ruolo delle cellule Treg nella deviazione immunitaria associata alla camera anteriore, e si prevede l’applicazione allo sviluppo di nuove immunoterapie che sfruttano il privilegio immunitario dell’occhio. Poiché le cellule Treg sopprimono anche la risposta immunitaria contro i tumori, sono in corso studi sulla loro relazione con i tumori intraoculari.
