Lệch hướng miễn dịch liên quan đến tiền phòng (Anterior Chamber-Associated Immune Deviation; ACAID) là một hiện tượng ức chế miễn dịch và dung nạp miễn dịch chủ động, mang lại đặc quyền miễn dịch (immune privilege) cho tiền phòng của mắt. Đây là một cơ chế tích hợp nhiều hệ cơ quan và quần thể tế bào.
Mắt có một số cơ chế để tự bảo vệ khỏi viêm nội nhãn không cần thiết. Chúng bao gồm:
Ba cơ chế này kết hợp với nhau để duy trì đặc quyền miễn dịch của mắt. Phản ứng miễn dịch và viêm loại bỏ các vật lạ gây hại cho cơ thể, nhưng cũng gây phá hủy mô và hình thành sẹo, làm tổn hại độ trong suốt của mô mắt. Cơ chế ức chế viêm nhờ đặc quyền miễn dịch là cần thiết để bảo vệ độ trong suốt của mắt.
Vào giữa thế kỷ 20, người ta cho rằng mắt và não có hàng rào tự nhiên chống lại kháng thể lưu hành và bạch cầu, và thiếu hệ thống bạch huyết. Điều này đã hình thành nền tảng cho khái niệm “vị trí đặc quyền miễn dịch”.
Quan điểm này đã thay đổi vào những năm 1970 khi phát hiện ra các mô có đặc quyền miễn dịch bỏ qua các quy tắc cấy ghép. Sau đó, nghiên cứu của Streilein và Niederkorn đã chỉ ra rằng đặc quyền miễn dịch của mắt không chỉ đơn thuần là “sự thiếu hiểu biết miễn dịch”, mà bắt nguồn từ sự ức chế miễn dịch chủ động (Đặc quyền miễn dịch chủ động) [¹⁻²].
“Đặc quyền miễn dịch” đề cập đến trạng thái mà các mô hoặc không gian nhất định (như tiền phòng của mắt, não, tinh hoàn) được bảo vệ khỏi các phản ứng miễn dịch bình thường. Không chỉ đơn thuần là khó xảy ra phản ứng miễn dịch, mà còn có các cơ chế ức chế miễn dịch chủ động (như lệch hướng miễn dịch liên quan đến tiền phòng). Việc giác mạc thiếu các mạch bạch huyết và mạch máu cũng là một yếu tố quan trọng góp phần vào đặc quyền miễn dịch.
Lệch hướng miễn dịch liên quan đến tiền phòng có các đặc điểm sau:
Bất kỳ kháng nguyên nào được đặt trong tiền phòng đều có thể gây ra sự lệch hướng miễn dịch liên quan đến tiền phòng, nhưng không phải mọi tiếp xúc đều tạo ra sự lệch hướng miễn dịch liên quan đến tiền phòng vĩnh viễn.
Bắt giữ và Vận chuyển Kháng nguyên
Bắt giữ kháng nguyên trong tiền phòng: Các kháng nguyên xâm nhập vào tiền phòng được bắt giữ bởi các tế bào trình diện kháng nguyên (APC) dương tính với F4/80 và CD11b.
Vai trò của TGF-β₂: TGF-β₂ hỗ trợ APC bắt giữ kháng nguyên và đưa chúng qua lưới bè củng mạc vào dòng máu.
Đường vận chuyển: Được vận chuyển theo đường máu đến tuyến ức và lá lách[⁴⁻⁶].
Cảm ứng lệch hướng miễn dịch tại lá lách
Hoạt hóa tế bào T CD8⁺: Tại lá lách, kháng nguyên được cắt thành các mảnh peptide trên phân tử lớp I, kích hoạt tế bào T CD8⁺.
Ức chế tế bào T CD4⁺: APC tiết TGF-β, ức chế tế bào T CD4⁺.
Tương tác với các tế bào điều hòa: Tại vùng rìa của lá lách, tương tác với các tế bào B điều hòa MZ, γδ Treg, iNKT và các tế bào điều hòa NKT. Các tế bào điều hòa miễn dịch này di chuyển qua dòng máu và gây ra sự lệch hướng miễn dịch đặc hiệu kháng nguyên.
Các yếu tố dịch thể làm cho tiền phòng trở thành nơi đặc quyền miễn dịch cũng rất quan trọng:
Ứng dụng lâm sàng nổi tiếng nhất của sự lệch hướng miễn dịch liên quan đến tiền phòng là ghép giác mạc (keratoplasty).
Ghép tạng thông thường: Nếu không tương thích MHC, phản ứng thải ghép xảy ra 100%.
Đặc điểm của ghép giác mạc: Dù không tương thích MHC, tỷ lệ thải ghép chỉ khoảng 20%. Tỷ lệ thải ghép thấp này phản ánh rằng đặc quyền miễn dịch của tiền phòng đã loại bỏ đáp ứng miễn dịch tế bào muộn và đáp ứng Th1 đối với kháng nguyên mới do mảnh ghép hiến tặng trình diện[⁵].
Biểu mô và nội mô giác mạc hiến tặng biểu hiện kháng nguyên alo-MHC, lẽ ra phải là mục tiêu của thải ghép. Tuy nhiên, khó bị thải ghép là do có các cơ chế ức chế miễn dịch như lệch hướng miễn dịch liên quan đến tiền phòng.
Lệch hướng miễn dịch liên quan đến tiền phòng là cơ chế miễn dịch mà ở ghép tạng đặc cần ức chế miễn dịch suốt đời, trong khi ở ghép giác mạc có thể chỉ cần ức chế miễn dịch tạm thời.
Lệch hướng miễn dịch liên quan đến tiền phòng được cho là có liên quan đến cơ chế bệnh sinh của viêm màng bồ đào do virus như hoại tử võng mạc cấp và viêm mống mắt-thể mi do herpes.
Khi virus xâm nhập vào mắt, sự lệch hướng miễn dịch liên quan đến tiền phòng được thiết lập chống lại virus, ức chế phản ứng miễn dịch đối với virus. Điều này có thể làm giảm viêm và phá hủy mô, nhưng cũng có thể thúc đẩy sự nhân lên của virus và dẫn đến nhiễm trùng nội nhãn tiến triển và kéo dài.
Các nghiên cứu chỉ ra rằng sự lệch hướng miễn dịch liên quan đến tiền phòng có thể được sử dụng trên lâm sàng chống lại các kháng nguyên như protein liên kết retinoid giữa các tế bào cảm quang (IRBP). Các tế bào T IRBP bị ức chế thông qua sự lệch hướng miễn dịch liên quan đến tiền phòng và các tế bào T điều hòa (Tregs), dẫn đến bảo vệ chống lại viêm màng bồ đào tự miễn do IRBP gây ra. Tuy nhiên, đây vẫn là những phát hiện ở giai đoạn nghiên cứu[²⁻³].
Liệu pháp tế bào nội mô giác mạc nuôi cấy từ người (hCEC) là một phương pháp điều trị mới thay thế ghép giác mạc truyền thống. Các nghiên cứu cho thấy nuôi cấy tế bào nội mô giác mạc ức chế phản ứng miễn dịch bằng cách ngăn chặn sản xuất IL-2 và IL-4, từ đó ngăn chặn sự hoạt hóa tế bào T. Việc ghép tế bào nội mô giác mạc nuôi cấy từ người có thể thực hiện được một phần nhờ sự ức chế miễn dịch của sự lệch hướng miễn dịch liên quan đến tiền phòng và môi trường độc đáo mà nó cung cấp.
Sự lệch hướng miễn dịch liên quan đến tiền phòng là cơ chế được kích hoạt bằng cách tiêm kháng nguyên vào tiền phòng, nhưng gần đây người ta thấy rõ rằng cơ chế tương tự cũng xảy ra ở khoang thủy tinh thể và khoang dưới võng mạc.
Do đó, cần có sự hiểu biết rộng hơn như một cơ chế duy trì đặc quyền miễn dịch trên toàn bộ nhãn cầu.
Để duy trì độ trong suốt của mắt, phản ứng viêm quá mức có hại. Độ trong suốt của giác mạc, thủy tinh thể và dịch kính sẽ bị tổn hại không thể phục hồi nếu xảy ra đục hoặc sẹo do viêm.
Sự lệch hướng miễn dịch liên quan đến tiền phòng có thể được hiểu là “cơ chế tiến hóa để bảo vệ độ trong suốt của mắt”. Thay vì chặn hoàn toàn phản ứng miễn dịch, nó tạo ra phản ứng miễn dịch “lệch hướng” ức chế chọn lọc miễn dịch tế bào phá hủy mô (DTH) trong khi duy trì sản xuất kháng thể (miễn dịch dịch thể).
Các nghiên cứu trên mô hình viêm màng bồ đào thực nghiệm (viêm màng bồ đào võng mạc tự miễn thực nghiệm, EAU) được gây ra ở chuột được miễn dịch với kháng nguyên võng mạc cho thấy sự tham gia của sự lệch hướng miễn dịch liên quan đến tiền phòng trong cơ chế bệnh sinh. Tế bào T gây ra EAU là tế bào CD4⁺ Th1, nhưng gần đây người ta thấy rằng tế bào Th17 cũng tham gia vào quá trình bệnh sinh. Hiệu quả của infliximab, một kháng thể kháng TNF-α, trong bệnh Behçet bắt nguồn từ nghiên cứu này.
Sự giảm phản ứng viêm có thể cho phép sự phát triển của khối u nội nhãn bằng cách ức chế các con đường miễn dịch. Có lo ngại rằng các cơ chế đặc quyền miễn dịch, bao gồm sự lệch hướng miễn dịch liên quan đến tiền phòng, có thể làm suy yếu sự giám sát miễn dịch đối với các khối u nội nhãn.
Việc chủ động gây ra sự lệch hướng miễn dịch liên quan đến tiền phòng đã cho thấy khả năng bảo vệ chống lại viêm màng bồ đào tự miễn (gây ra bằng thực nghiệm bởi IRBP). Trong tương lai, việc gây ra nhân tạo sự lệch hướng miễn dịch liên quan đến tiền phòng có thể được ứng dụng trong điều trị các bệnh về mắt qua trung gian miễn dịch.
Liệu pháp hCEC đang được phát triển như một phương pháp thay thế cho ghép giác mạc truyền thống. Cơ chế ức chế hoạt hóa tế bào T bởi nuôi cấy tế bào nội mô giác mạc đã được chứng minh, và môi trường đặc quyền miễn dịch của sự lệch hướng miễn dịch liên quan đến tiền phòng được cho là hỗ trợ sự thành công của liệu pháp này.
Vai trò của tế bào Treg trong sự lệch hướng miễn dịch liên quan đến tiền phòng đang được làm sáng tỏ hơn nữa, và dự kiến sẽ được ứng dụng trong phát triển các liệu pháp miễn dịch mới tận dụng đặc quyền miễn dịch của mắt. Vì tế bào Treg cũng ức chế phản ứng miễn dịch chống lại khối u, nghiên cứu về mối quan hệ của chúng với khối u nội nhãn cũng đang được tiến hành.
