Die Anterior Chamber-Associated Immune Deviation (ACAID) ist ein aktives Phänomen der Immunsuppression und Immuntoleranz, das dem vorderen Augenabschnitt (Anterior Chamber) ein Immunprivileg verleiht. Es handelt sich um einen Mechanismus, der mehrere Organsysteme und Zellpopulationen integriert.
Das Auge verfügt über mehrere Mechanismen, um sich vor unnötigen intraokularen Entzündungen zu schützen. Dazu gehören:
Diese drei Mechanismen zusammen erhalten das immunologische Privileg des Auges. Immun- und Entzündungsreaktionen beseitigen zwar schädliche Fremdstoffe, induzieren aber auch Gewebezerstörung und Narbenbildung, die die Transparenz des Augengewebes beeinträchtigen. Der Mechanismus, durch den das Immunprivileg Entzündungsreaktionen unterdrückt, ist für die Aufrechterhaltung der Augentransparenz unerlässlich.
Mitte des 20. Jahrhunderts nahm man an, dass Auge und Gehirn eine natürliche Barriere gegen zirkulierende Antikörper und weiße Blutkörperchen besitzen und dass das lymphatische Abflusssystem fehlt. Dies bildete die Grundlage für das Konzept der „immunprivilegierten Orte“.
Diese Ansicht wurde in den 1970er Jahren widerlegt, als immunprivilegierte Gewebe entdeckt wurden, die die Transplantationsregeln missachteten. Später zeigten Studien von Streilein und Niederkorn, dass das Immunprivileg des Auges nicht einfach auf „immunologischer Ignoranz“ beruht, sondern aus einer aktiven Immunsuppression (Active Immune Privilege) resultiert [¹⁻²].
„Immunprivileg“ bezeichnet einen Zustand, in dem bestimmte Gewebe oder Räume (wie die Vorderkammer des Auges, das Gehirn oder die Hoden) vor normalen Immunreaktionen geschützt sind. Es handelt sich nicht nur um eine verminderte Immunantwort, sondern um aktive immunsuppressive Mechanismen (z. B. die anterior chamber-associated immune deviation). Das Fehlen von Lymph- und Blutgefäßen in der Hornhaut trägt ebenfalls wesentlich zum Immunprivileg bei.
Die anterior chamber-assoziierte Immunabweichung (ACAID) weist folgende Eigenschaften auf:
Jedes Antigen, das in die Vorderkammer eingebracht wird, kann eine vorderkammerassoziierte Immunabweichung induzieren, aber nicht jede Begegnung ruft eine dauerhafte vorderkammerassoziierte Immunabweichung hervor.
Antigenerfassung und -transport
Antigenerfassung in der Vorderkammer: In die Vorderkammer eingedrungene Antigene werden von F4/80-positiven CD11b-positiven antigenpräsentierenden Zellen (APCs) erfasst.
Rolle von TGF-β₂: TGF-β₂ unterstützt APCs, die Antigene einfangen, durch das Trabekelwerk passieren und in den Blutkreislauf gelangen.
Transportweg: Hämatogen zur Thymusdrüse und Milz transportiert[⁴⁻⁶].
Induktion der Immunabweichung in der Milz
Aktivierung von CD8⁺-T-Zellen: In der Milz wird das Antigen auf Klasse-I-Molekülen in Peptidfragmente gespalten und aktiviert CD8⁺-T-Zellen.
Unterdrückung von CD4⁺-T-Zellen: APCs sezernieren TGF-β und unterdrücken CD4⁺-T-Zellen.
Interaktion mit regulatorischen Zellen: In der Marginalzone der Milz interagieren sie mit MZ-regulatorischen B-Zellen, γδ-Tregs, iNKT- und NKT-regulatorischen Zellen. Diese immunregulatorischen Zellen wandern über den Blutkreislauf und induzieren eine antigenspezifische Immunabweichung.
Auch humorale Faktoren, die die Vorderkammer zu einem Ort der Immunprivilegierung machen, sind wichtig:
Die bekannteste klinische Anwendung der vorderkammerassoziierten Immunabweichung ist die Hornhauttransplantation (Keratoplastik).
Normale Organtransplantation: Bei MHC-Inkompatibilität kommt es zu 100% Abstoßungsreaktionen.
Besonderheiten der Hornhauttransplantation: Selbst bei MHC-Inkompatibilität liegt die Abstoßungsrate nur bei etwa 20%. Diese niedrige Abstoßungsrate spiegelt wider, dass das Immunprivileg der Vorderkammer die späte zelluläre Immunantwort und Th1-Reaktion gegen die neuen Antigene des Transplantats unterdrückt[⁵].
Im Epithel und Endothel der Spenderhornhaut werden Allo-MHC-Antigene exprimiert, die eigentlich Ziel der Abstoßung sein sollten. Dass sie dennoch selten abgestoßen werden, liegt an Immunsuppressionsmechanismen wie der vorderkammerassoziierten Immunabweichung.
Die vorderkammerassoziierte Immunabweichung ist ein Immunmechanismus, der bei der Hornhauttransplantation möglicherweise nur eine vorübergehende Immunsuppression erfordert, während bei soliden Organtransplantationen eine lebenslange Immunsuppression nötig ist.
Es wird angenommen, dass die anterior chamber associated immune deviation an der Pathogenese viraler Uveitis wie akuter Netzhautnekrose und Herpes-Iridozyklitis beteiligt ist.
Wenn Viren in das Auge eindringen, wird eine anterior chamber associated immune deviation gegen die Viren etabliert, die die Immunantwort auf die Viren unterdrückt. Dies kann einerseits zu einer Verringerung von Entzündung und Gewebezerstörung führen, andererseits aber die Virusvermehrung fördern und dazu beitragen, dass die intraokulare Infektion fortschreitet und anhält.
Studien zeigen, dass die vorderkammerassoziierte Immunabwehr klinisch gegen Antigene wie das Interphotorezeptor-Retinoid-bindende Protein (IRBP) genutzt werden kann. Über die vorderkammerassoziierte Immunabwehr und regulatorische T-Zellen (Tregs) werden IRBP-spezifische T-Zellen unterdrückt, was vor einer durch IRBP verursachten autoimmunen Uveitis schützt. Dies ist jedoch noch ein experimenteller Befund [²⁻³].
Die humane kultivierte Hornhautendothelzelltherapie (hCEC: human cultured endothelial cells therapy) ist eine neue Behandlungsalternative zur herkömmlichen Hornhauttransplantation. Studien zeigen, dass Kulturen von Hornhautendothelzellen die Immunantwort unterdrücken, indem sie die Produktion von IL-2 und IL-4 blockieren und so die T-Zell-Aktivierung hemmen. Die Transplantation humaner kultivierter Hornhautendothelzellen wird teilweise durch die Immunsuppression der vorderkammerassoziierten Immunabwehr und das einzigartige Mikromilieu ermöglicht.
Die vorderkammerassoziierte Immunabweichung ist ein Mechanismus, der durch Antigeninjektion in die Vorderkammer induziert wird. In letzter Zeit wurde jedoch deutlich, dass ein ähnlicher Mechanismus auch im Glaskörperraum und im subretinalen Raum existiert.
Dies erfordert ein umfassenderes Verständnis als Mechanismus zur Aufrechterhaltung des Immunprivilegs im gesamten Auge.
Um die Transparenz des Auges zu erhalten, ist eine übermäßige Entzündungsreaktion schädlich. Die Transparenz von Hornhaut, Linse und Glaskörper wird irreversibel beeinträchtigt, wenn es durch Entzündungen zu Trübungen oder Narbenbildung kommt.
Die vorderkammerassoziierte Immunabweichung kann als ein Mechanismus interpretiert werden, der sich zum Schutz der Augentransparenz entwickelt hat. Sie blockiert die Immunantwort nicht vollständig, sondern induziert eine „abweichende“ Immunantwort, die die gewebszerstörende zelluläre Immunität (DTH) selektiv unterdrückt, während die Antikörperproduktion (humorale Immunität) aufrechterhalten wird.
Auch Studien zum experimentellen Modell der Uveitis (experimentelle autoimmune Uveoretinitis, EAU), das durch Immunisierung von Ratten und Mäusen mit Netzhautantigenen induziert wird, deuten auf eine Beteiligung der vorderkammerassoziierten Immunabweichung an der Pathologie hin. Die T-Zellen, die eine experimentelle autoimmune Uveoretinitis auslösen, sind CD4⁺-Th1-Zellen, aber es wurde kürzlich gezeigt, dass auch Th17-Zellen an der Pathogenese beteiligt sind. Die Wirksamkeit des Anti-TNF-α-Antikörpers Infliximab bei Morbus Behçet leitet sich ebenfalls aus diesen Forschungserkenntnissen ab.
Eine verminderte Entzündungsreaktion könnte durch Unterdrückung von Immunwegen das Wachstum intraokularer Tumoren begünstigen. Es besteht die Sorge, dass Immunprivilegmechanismen einschließlich der anterior-chamber-assoziierten Immunabweichung die Immunüberwachung von intraokularen Tumoren abschwächen könnten.
Es wurde gezeigt, dass die gezielte Induktion einer vorderkammerassoziierten Immunabweichung Schutz vor autoimmuner Uveitis (experimentell durch IRBP induziert) bietet. Zukünftig könnte die künstliche Induktion einer vorderkammerassoziierten Immunabweichung zur Behandlung immunvermittelter Augenerkrankungen eingesetzt werden.
Als Alternative zur herkömmlichen Hornhauttransplantation wird die hCEC-Therapie entwickelt. Es wurde gezeigt, dass Hornhautendothelzellkulturen die T-Zell-Aktivierung unterdrücken, und die immunprivilegierte Umgebung der vorderkammerassoziierten Immunabwehr wird als Grundlage für den Erfolg dieser Therapie angesehen.
Die weitere Aufklärung der Rolle von Treg-Zellen bei der vorderkammerassoziierten Immunabwehr schreitet voran, und es wird erwartet, dass dies zur Entwicklung neuartiger Immuntherapien unter Nutzung des Augen-Immunprivilegs führt. Da Treg-Zellen auch Immunreaktionen gegen Tumore unterdrücken, wird auch deren Zusammenhang mit intraokularen Tumoren erforscht.
