La xantogranuloma necrobiótico es un tipo de histiocitosis de células no de Langerhans. Es una enfermedad granulomatosa crónica multisistémica que afecta principalmente la piel y los tejidos alrededor del ojo. Fue descrita por primera vez por Kossard y Winkelmann en 1980.1)
Suele comenzar en la década de los 60 y no hay diferencias entre hombres y mujeres.1) Las lesiones fuera de la piel también pueden afectar el corazón, los pulmones, los bronquios, el hígado, el bazo, la orofaringe y el tubo digestivo.
Su característica más destacada es una fuerte asociación con enfermedades de la sangre.
Paraproteinemia coexistente: 95 de 175 casos (55%). El subtipo más frecuente es IgG-kappa1)
Enfermedad maligna coexistente: 19 de 175 casos (11%). El mieloma múltiple fue el más frecuente, con 12 casos (7%). También se han informado linfoma de Hodgkin y leucemia linfocítica crónica1)
Tasa global de coexistencia de paraproteinemia y/o enfermedad maligna: 114 de 175 casos (65%)1)
Incidencia de por vida de enfermedad hematológica: entre el 77 y el 84% de los pacientes con xantogranuloma necrobiótico desarrollan una enfermedad hematológica en algún momento de su vida
Progresión a mieloma múltiple: Se han notificado casos hasta 6 años después del inicio del xantogranuloma necrobiótico, por lo que se necesita un seguimiento a largo plazo
También se sabe de forma general que en el mieloma múltiple (una proliferación tumoral de las células plasmáticas) rara vez pueden aparecer xantomas de la piel. El granuloma es una inflamación crónica proliferativa caracterizada por pequeñas lesiones nodulares formadas por células epitelioides derivadas de macrófagos y células gigantes multinucleadas, y el xantogranuloma necrobiótico es una de sus formas.
QSi me diagnostican xantogranuloma necrobiótico, ¿desarrollaré necesariamente una enfermedad hematológica?
A
Se dice que entre el 77 y el 84% de los pacientes con xantogranuloma necrobiótico desarrollan una enfermedad hematológica en algún momento de su vida, por lo que no ocurre en todos los casos, pero es frecuente. Como se han notificado casos de progresión a mieloma múltiple hasta 6 años después del inicio del xantogranuloma necrobiótico, es importante realizar controles periódicos de las enfermedades hematológicas.
Anne-Sophie Smilga et al. Long-standing necrobiotic xanthogranuloma limited to the skin: A case report. SAGE Open Medical Case Reports. 2021 Nov 9; 9:2050313X211057929. Figure 1. PMCID: PMC8581771. License: CC BY.
Picazón y dolor: pueden presentarse picazón y dolor relacionados con las lesiones cutáneas. También puede no haber síntomas.
Síntomas oculares: se observan en aproximadamente el 50% de los pacientes con xantogranuloma necrobiótico. Incluyen alteración visual, visión doble, sensación de ojos saltones, etc.
Enfermedad hematológica primero: aproximadamente el 54% de los pacientes ya habían desarrollado una enfermedad hematológica antes de la aparición del xantogranuloma necrobiótico.
Lesiones cutáneas características: pápulas, nódulos y placas amarillas a anaranjadas con induración. Por lo general son múltiples y aparecen sobre todo en la región periorbitaria.
Hallazgos de progresión: pueden aparecer atrofia, telangiectasias, ulceración y cicatrización. Las nuevas lesiones suelen aparecer en zonas con cicatrices.
Complicaciones periorbitarias: pueden causar ectropión cicatricial y lagoftalmos.
Distribución: además de la cara, también puede presentarse en el tronco y en las extremidades proximales.
Síntomas oculares
Lesiones orbitarias: masa orbitaria, proptosis, estrabismo restrictivo, ptosis.
Complicaciones de la superficie ocular: fibrosis subepitelial de la córnea y la conjuntiva.
Q¿Qué síntomas oculares puede causar el xantogranuloma necrobiótico?
A
Aproximadamente el 50% de los pacientes con xantogranuloma necrótico presentan síntomas oculares. Además de lesiones orbitarias como masas orbitarias, proptosis, estrabismo restrictivo y ptosis, pueden presentarse hallazgos muy variados, como lesiones conjuntivales, escleritis, queratitis, lagoftalmos y ectropión cicatricial. Consulte la sección de “Hallazgos clínicos” para más detalles.
Se desconoce la causa directa del xantogranuloma necrótico. Se conoce una fuerte asociación con la paraproteinemia, pero la relación causal exacta no se ha aclarado.
Edad de inicio: promedio en los 60 años, sin diferencia por sexo1)
Principal factor de riesgo: gammapatía monoclonal de significado incierto (MGUS) y mieloma múltiple
Hipótesis de la paraproteína: la gammapatía monoclonal podría actuar como desencadenante o cofactor de la reacción granulomatosa de células gigantes1)
Hipótesis de unión a lipoproteínas: las inmunoglobulinas monoclonales podrían unirse a lipoproteínas y favorecer su captación por los macrófagos
Hipótesis de HDL baja: los pacientes con xantogranuloma necrótico tienden a tener niveles bajos de HDL (especialmente HDL-3C), y se cree que participa una disminución del transporte reverso de colesterol desde los órganos diana
El mieloma múltiple es una enfermedad causada por la proliferación neoplásica de células plasmáticas, es más frecuente en hombres mayores de 50 años y afecta principalmente a los huesos y la médula ósea.
Los criterios diagnósticos propuestos por Nelson et al. (2020) son los siguientes. Se aplican solo cuando no hay cuerpo extraño, infección ni otra causa identificable.
Criterios principales (ambos obligatorios)
Lesiones cutáneas: presencia de pápulas, placas o nódulos (a menudo de color amarillo a anaranjado).
Hallazgos patológicos: granulomas en empalizada con infiltrado linfoplasmocitario y áreas necróbióticas. Las hendiduras de colesterol y las células gigantes varían según el caso.
Criterios menores (uno o más)
Trastorno hematológico: presencia asociada de paraproteinemia (con frecuencia de tipo IgG-κ), enfermedad de células plasmáticas y/o enfermedad linfoproliferativa.
Distribución de las lesiones: las lesiones cutáneas se distribuyen alrededor de la órbita.
Cambios en la dermis y el tejido subcutáneo: granulomas y áreas de colágeno necróbiótico que se extienden desde la dermis media hasta el tejido subcutáneo1)
Infiltrado inflamatorio: granulomas en empalizada con infiltrado linfoplasmocitario
Hendiduras de colesterol: hallazgo característico de esta enfermedad (las hendiduras de colesterol son un hallazgo característico)1)
Células gigantes: células gigantes tipo Touton y grandes células gigantes atípicas de cuerpo extraño1)
Epidermis: si no hay ulceración, presenta epidermis y dermis superficial normales
Q¿Qué pruebas se necesitan para confirmar el diagnóstico de xantogranuloma necrobiótico?
A
Según los criterios diagnósticos de Nelson et al. (2020), deben cumplirse ambos criterios principales (lesiones cutáneas características + hallazgos patológicos) y al menos un criterio menor (paraproteinemia o distribución periorbitaria). Se recomienda encarecidamente la electroforesis de proteínas séricas si no hay antecedente de enfermedad hematológica.
No existen guías de consenso para el tratamiento específico del xantogranuloma necrobiótico. No se han realizado ensayos controlados aleatorizados por tratarse de una enfermedad rara1), y las decisiones de tratamiento se toman teniendo en cuenta si existe una neoplasia maligna asociada.
En una revisión sistemática (175 casos), se muestran a continuación las tasas de respuesta de cada fármaco (respuesta completa: RC, respuesta parcial: RP).1)
Tratamiento
Número de casos
Respuesta completa + respuesta parcial
Duración mediana de la respuesta
Terapia con inmunoglobulina intravenosa
26 casos
81% (completa 27%, parcial 54%)
12 meses (rango 6-48 meses)
Corticosteroides
45 casos
31% (completa 11%, parcial 20%)
12 meses (rango 2-24 meses)
Lenalidomida ± esteroides
22 casos
50% (18% completa, 32% parcial)
—
En total, 128 de 175 casos (73%) mejoraron (respuesta completa + respuesta parcial), 25 se mantuvieron estables y 22 casos (13%) progresaron.1) Se recomienda la inmunoglobulina intravenosa y los corticosteroides como tratamiento de primera línea para el xantogranuloma necrobiótico.1)
Para el tratamiento del mieloma múltiple, se utiliza radioterapia (20–40 Gy) para la infiltración orbitaria. El tratamiento sistémico incluye melphalan, terapia combinada de esteroides + melphalan y trasplante de células madre hematopoyéticas. Los fármacos diana utilizados incluyen bortezomib, talidomida y el derivado de la talidomida lenalidomida (para reducir los efectos secundarios).
Se han informado varios fármacos, como ciclosporina, antimetabolitos, infliximab, plasmaféresis, agentes alquilantes (clorambucilo, ciclofosfamida, melphalan) y cladribina.
La tasa de recurrencia después de la extirpación quirúrgica llega hasta el 40%. Solo se recomienda cuando un ectropión cicatricial grave o un lagoftalmos afectan la visión.
Q¿Qué medicamento es el más eficaz para tratar el xantogranuloma necrobiótico?
A
Una revisión sistemática encontró que la terapia con inmunoglobulina intravenosa tuvo la tasa de respuesta más alta (respuesta completa + respuesta parcial), con 81%, y se recomienda como tratamiento de primera línea junto con los corticosteroides.1) La monoterapia con esteroides tiene solo una tasa de respuesta del 31%, pero su combinación con inmunoglobulina intravenosa es el tratamiento estándar.
6. Fisiopatología y mecanismos detallados de aparición
La fisiopatología del xantogranuloma necrobiótico no se ha aclarado por completo. A partir de su asociación con la paraproteinemia, se han propuesto las siguientes hipótesis.
Hipótesis de la paraproteína: La gammapatía monoclonal actúa como desencadenante o cofactor de la reacción granulomatosa de células gigantes1)
Hipótesis de unión a lipoproteínas: La inmunoglobulina monoclonal se une a las lipoproteínas y favorece su captación por los macrófagos
Hipótesis de HDL baja: En los pacientes con xantogranuloma necrobiótico, los niveles de HDL, especialmente HDL-3C, tienden a ser bajos, lo que reduce el transporte inverso de colesterol desde la piel y otros órganos diana
El granuloma es una inflamación crónica proliferativa caracterizada por pequeñas lesiones nodulares compuestas por células epitelioides derivadas de macrófagos y células gigantes multinucleadas. Los hallazgos característicos del xantogranuloma necrobiótico son los siguientes.
Extensión del granuloma: Se extiende desde la dermis hasta el tejido adiposo subcutáneo1)
Células gigantes características: Son frecuentes las células gigantes de Touton y las grandes células gigantes extrañas atípicas1)
Hendiduras de colesterol: Hallazgo patológico característico de esta enfermedad e importante para el diagnóstico1)
Se piensa que estas características histológicas reflejan un estado patológico particular en el que se combinan la alteración del metabolismo lipídico y la paraproteinemia.
7. Investigaciones más recientes y perspectivas futuras (informes en fase de investigación)
La revisión sistemática de Steinhelfer et al. (2022) (175 casos) es el análisis de mayor tamaño sobre el xantogranuloma necrobiótico, pero se basa sobre todo en informes de casos y series de casos. Un problema fundamental es que no existe una escala de gravedad para el xantogranuloma necrobiótico, por lo que resulta difícil evaluar de forma estandarizada la respuesta al tratamiento. 1) Se necesita un ensayo prospectivo aleatorizado y controlado, pero se considera difícil de llevar a cabo por el pequeño número de casos.
Se están acumulando informes de casos individuales sobre bortezomib, rituximab, adalimumab, micofenolato mofetilo y clofazimina. 1) Ninguno de ellos ha llegado a establecerse como tratamiento estándar debido al pequeño número de casos.
Además, se ha informado de un caso en el que se logró una remisión prolongada con tratamiento combinado de inmunoglobulina intravenosa mensual más talidomida diaria, ciclofosfamida y prednisona oral a baja dosis.
