Il xantogranuloma necrobiotico è un tipo di istiocitosi a cellule non di Langerhans. È una malattia granulomatosa cronica multisistemica che colpisce soprattutto la pelle e i tessuti intorno all’occhio. Fu segnalata per la prima volta da Kossard e Winkelmann nel 1980.1)
Insorge più spesso nella sesta decade di vita e non ci sono differenze tra uomini e donne.1) Le lesioni extracutanee possono coinvolgere anche cuore, polmoni, bronchi, fegato, milza, orofaringe e tratto digerente.
La sua caratteristica più importante è la forte associazione con malattie del sangue.
Paraproteinemia concomitante: 95 casi su 175 (55%). Il sottotipo più comune è IgG-kappa1)
Malattia maligna concomitante: 19 casi su 175 (11%). Il mieloma multiplo era il più comune, con 12 casi (7%). Sono stati segnalati anche linfoma di Hodgkin e leucemia linfatica cronica1)
Tasso complessivo di concomitanza di paraproteinemia e/o malattia maligna: 114 casi su 175 (65%)1)
Incidenza durante la vita di malattia ematologica: il 77–84% dei pazienti con xantogranuloma necrobiotico sviluppa una malattia ematologica in qualche momento della vita
Progressione a mieloma multiplo: sono stati riportati casi fino a 6 anni dopo l’esordio dello xantogranuloma necrobiotico, quindi è necessario un follow-up a lungo termine
È anche noto in generale che nel mieloma multiplo (una proliferazione tumorale delle plasmacellule) possono comparire raramente xantomi cutanei. Il granuloma è un’infiammazione cronica proliferativa caratterizzata da piccole lesioni nodulari costituite da cellule epitelioidi derivate dai macrofagi e cellule giganti multinucleate, e lo xantogranuloma necrobiotico ne è una forma.
QSe mi viene diagnosticato uno xantogranuloma necrobiotico, svilupperò sicuramente una malattia del sangue?
A
Si dice che il 77–84% dei pazienti con xantogranuloma necrobiotico sviluppi una malattia del sangue in qualche momento della vita, quindi non accade in tutti i casi, ma è frequente. Poiché è stata riportata una progressione a mieloma multiplo fino a 6 anni dopo l’esordio dello xantogranuloma necrobiotico, è importante uno screening regolare per le malattie del sangue.
Anne-Sophie Smilga et al. Long-standing necrobiotic xanthogranuloma limited to the skin: A case report. SAGE Open Medical Case Reports. 2021 Nov 9; 9:2050313X211057929. Figure 1. PMCID: PMC8581771. License: CC BY.
Prurito e dolore: possono comparire prurito o dolore legati alle lesioni cutanee. Può anche non esserci alcun sintomo.
Sintomi oculari: osservati in circa il 50% dei pazienti con xantogranuloma necrobiotico. Includono riduzione della vista, visione doppia, sensazione di occhi sporgenti, ecc.
Malattia del sangue prima: circa il 54% dei pazienti aveva già sviluppato una malattia del sangue prima dell’insorgenza dello xantogranuloma necrobiotico.
Lesioni cutanee caratteristiche: papule, noduli e placche gialle o arancioni con indurimento. Di solito sono multiple e più spesso si trovano in sede periorbitaria.
Segni di progressione: possono comparire atrofia, teleangectasie, ulcerazione e cicatrizzazione. Nuove lesioni compaiono spesso nelle aree cicatriziali.
Complicanze della superficie oculare: fibrosi subepiteliale della cornea e della congiuntiva.
QQuali sintomi oculari possono comparire nel xantogranuloma necrobiotico?
A
Circa il 50% dei pazienti con xantogranuloma necrobiotico presenta sintomi oculari. Oltre alle lesioni orbitarie come masse orbitarie, proptosi, strabismo restrittivo e ptosi, possono comparire vari reperti, tra cui lesioni congiuntivali, sclerite, cheratite, lagoftalmo ed ectropion cicatriziale. Per i dettagli, vedere la sezione “Quadro clinico”.
La causa diretta dello xantogranuloma necrobiotico non è nota. È nota una forte associazione con la paraproteinemia, ma il preciso rapporto causale non è stato chiarito.
Età di insorgenza: media nei 60 anni, senza differenze tra i sessi1)
Principale fattore di rischio: gammopatia monoclonale di significato incerto (MGUS) e mieloma multiplo
Ipotesi della paraproteina: la gammopatia monoclonale potrebbe agire come fattore scatenante o cofattore della reazione granulomatosa a cellule giganti1)
Ipotesi del legame alle lipoproteine: le immunoglobuline monoclonali potrebbero legarsi alle lipoproteine e favorirne l’assorbimento da parte dei macrofagi
Ipotesi dell’HDL basso: i pazienti con xantogranuloma necrobiotico tendono ad avere livelli bassi di HDL (soprattutto HDL-3C) e si ritiene che vi sia una riduzione del trasporto inverso del colesterolo dagli organi bersaglio
Il mieloma multiplo è una malattia causata dalla proliferazione neoplastica delle plasmacellule, più frequente negli uomini sopra i 50 anni e che colpisce soprattutto ossa e midollo osseo.
I criteri diagnostici proposti da Nelson et al. (2020) sono i seguenti. Si applicano solo in assenza di corpo estraneo, infezione o altra causa identificabile.
Criteri principali (entrambi richiesti)
Lesioni cutanee: presenza di papule, placche o noduli (spesso di colore giallo-arancio).
Riscontri patologici: granulomi a palizzata con infiltrato linfoplasmocitario e aree necrobiotiche. Le fessure di colesterolo e le cellule giganti variano da caso a caso.
Criteri minori (uno o più)
Disturbo ematologico: presenza associata di paraproteinemia (più spesso di tipo IgG-κ), malattia delle plasmacellule e/o malattia linfoproliferativa.
Distribuzione delle lesioni: le lesioni cutanee sono distribuite intorno all’orbita.
Alterazioni del derma e del tessuto sottocutaneo: granulomi e aree di collagene necrobiotico che si estendono dal derma medio al tessuto sottocutaneo1)
Infiltrato infiammatorio: granulomi a palizzata con infiltrato linfoplasmocitario
Fessure di colesterolo: reperto caratteristico di questa malattia (le fessure di colesterolo sono un reperto caratteristico)1)
Cellule giganti: cellule giganti di tipo Touton e grandi cellule giganti atipiche di tipo corpo estraneo1)
Epidermide: se non ulcerata, mostra epidermide e derma superficiale normali
QQuali esami sono necessari per confermare la diagnosi di xantogranuloma necrobiotico?
A
In base ai criteri diagnostici di Nelson et al. (2020), devono essere soddisfatti entrambi i criteri maggiori (lesioni cutanee caratteristiche + reperti istopatologici) e almeno un criterio minore (paraproteinemia o distribuzione perioculare). In assenza di una storia di malattia ematologica, è fortemente raccomandata l’elettroforesi delle proteine sieriche.
Non esistono linee guida di consenso per il trattamento specifico del xantogranuloma necrobiotico. Non sono stati condotti studi controllati randomizzati perché si tratta di una malattia rara1), e le decisioni terapeutiche vengono prese tenendo conto della presenza o meno di una neoplasia maligna associata.
In base a una revisione sistematica (175 casi), di seguito sono riportati i tassi di risposta di ciascun farmaco (risposta completa: CR, risposta parziale: PR).1)
Trattamento
Numero di casi
Risposta completa + risposta parziale
Durata mediana della risposta
Terapia con immunoglobuline endovena
26 casi
81% (completa 27%, parziale 54%)
12 mesi (intervallo 6-48 mesi)
Corticosteroidi
45 casi
31% (completa 11%, parziale 20%)
12 mesi (intervallo 2-24 mesi)
Lenalidomide ± steroidi
22 casi
50% (completa 18%, parziale 32%)
—
Nel complesso, 128 dei 175 casi (73%) sono migliorati (risposta completa + risposta parziale), 25 sono rimasti stabili e 22 casi (13%) sono peggiorati.1) La terapia con immunoglobuline endovena e i corticosteroidi sono raccomandati come trattamento di prima linea per il xantogranuloma necrobiotico.1)
Per il trattamento del mieloma multiplo, in caso di infiltrazione orbitaria si usa la radioterapia (20–40 Gy). La terapia sistemica comprende melphalan, la combinazione steroide + melphalan e il trapianto di cellule staminali ematopoietiche. I farmaci a bersaglio molecolare utilizzati includono bortezomib, talidomide e il derivato della talidomide lenalidomide (per ridurre gli effetti collaterali).
Sono stati segnalati diversi farmaci, tra cui ciclosporina, antimetaboliti, infliximab, plasmaferesi, agenti alchilanti (clorambucile, ciclofosfamide, melphalan) e cladribina.
Terapia laser: sono stati segnalati casi di successo con laser Q-switched da 650 nm e laser a biossido di carbonio. Il laser Nd:YAG non ha avuto successo.
La percentuale di recidiva dopo l’asportazione chirurgica arriva fino al 40%, quindi è elevata. È raccomandata solo quando un grave ectropion cicatriziale o il lagoftalmo influiscono sulla vista.
QQual è il farmaco più efficace per trattare il granuloma xantomatoso necrobiotico?
A
Una revisione sistematica ha trovato che la terapia con immunoglobuline endovenose aveva il più alto tasso di risposta (risposta completa + risposta parziale), pari all’81%, ed è raccomandata come trattamento di prima linea insieme ai corticosteroidi.1) La sola terapia steroidea ha un tasso di risposta del 31%, ma l’associazione con immunoglobuline endovenose è lo standard.
6. Fisiopatologia e meccanismo d’insorgenza dettagliato
La fisiopatologia dello xantogranuloma necrobiotico non è completamente chiarita. In base alla sua associazione con la paraproteinemia, sono state proposte le seguenti ipotesi.
Ipotesi della paraproteina: La gammopatia monoclonale agisce come fattore scatenante o cofattore della reazione granulomatosa a cellule giganti1)
Ipotesi del legame con le lipoproteine: L’immunoglobulina monoclonale si lega alle lipoproteine e ne favorisce l’assorbimento da parte dei macrofagi
Ipotesi dell’HDL basso: Nei pazienti con xantogranuloma necrobiotico i livelli di HDL, soprattutto HDL-3C, tendono a essere bassi, con conseguente riduzione del trasporto inverso del colesterolo dalla cute e da altri organi bersaglio
Il granuloma è un’infiammazione cronica proliferativa caratterizzata da piccole lesioni nodulari costituite da cellule epitelioidi di origine macrofagica e cellule giganti multinucleate. I reperti caratteristici dello xantogranuloma necrobiotico sono i seguenti.
Estensione del granuloma: si estende dal derma al tessuto adiposo sottocutaneo1)
Cellule giganti caratteristiche: sono frequenti le cellule giganti di Touton e le grandi cellule giganti da corpo estraneo atipiche1)
Fessure di colesterolo: reperto patologico caratteristico di questa malattia e importante per la diagnosi1)
Si ritiene che queste caratteristiche istologiche riflettano una condizione patologica particolare in cui si combinano alterazioni del metabolismo lipidico e paraproteinemia.
7. Ricerche più recenti e prospettive future (rapporti in fase di ricerca)
La revisione sistematica di Steinhelfer et al. (2022) (175 casi) è la più ampia analisi sul xantogranuloma necrobiotico, ma si basa soprattutto su case report e serie di casi. Un problema fondamentale è l’assenza di una scala di gravità per il xantogranuloma necrobiotico, che rende difficile la valutazione standardizzata della risposta al trattamento. 1) È necessario uno studio randomizzato controllato prospettico, ma la sua realizzazione è considerata difficile a causa del numero ridotto di casi.
Si stanno accumulando case report singoli su bortezomib, rituximab, adalimumab, micofenolato mofetile e clofazimina. 1) Nessuno di questi ha raggiunto uno status di trattamento standard a causa del numero ridotto di casi.
Inoltre, è stato riportato un caso in cui si è ottenuta una remissione a lungo termine con una terapia combinata di immunoglobulina endovenosa mensile più talidomide quotidiana, ciclofosfamide e prednisone orale a basso dosaggio.
