Tumore orbitario a cellule granulari

Punti chiave a colpo d’occhio

Il tumore a cellule granulari orbitario è un tumore benigno dei tessuti molli estremamente raro e rappresenta circa il 3% di tutti i tumori a cellule granulari che si verificano nell’orbita.
Deriva dalle cellule di Schwann (cellule della guaina dei nervi periferici) e insorge più spesso nei muscoli extraoculari, soprattutto nel retto inferiore.
I sintomi principali sono una proptosi a lenta progressione, visione doppia e limitazione dei movimenti oculari.
Alla RM, il segnale T2 basso o isointenso è un indizio importante per distinguerlo dai tipici tumori orbitari benigni, che di solito sono iperintensi in T2.
La trasformazione maligna si verifica in meno del 7% dei casi, ma la conferma istopatologica è essenziale per stabilire la diagnosi.
L’asportazione chirurgica completa è il trattamento di prima linea e può essere difficile garantire margini adeguati a causa della crescita infiltrativa.
In caso di resezione incompleta sono stati segnalati casi di regressione tumorale con terapia protonica.

1. Che cos’è un tumore orbitario a cellule granulari?

Il tumore orbitario a cellule granulari (granular cell tumor, GCT) è un raro tumore dei tessuti molli che origina dalle cellule di Schwann (cellule della guaina nervosa periferica). È composto da cellule poligonali con abbondante citoplasma granulare eosinofilo, e questo citoplasma granulare riflette inclusioni intracellulari ricche di lisosomi. Oggi è classificato come tumore della guaina nervosa periferica con differenziazione neuroectodermica, e il vecchio termine “mioblastoma a cellule granulari” non è più usato.

Questo tumore è stato descritto per la prima volta da Abrikossoff nel 1926. La maggior parte dei tumori a cellule granulari insorge nella regione del capo e del collo, soprattutto sulla lingua, mentre solo circa il 3% dei casi interessa l’orbita. Si manifesta più spesso negli adulti tra i 30 e i 60 anni, mentre i casi pediatrici sono estremamente rari. C’è una lieve prevalenza nel sesso femminile, e una frequenza leggermente più alta è stata riportata negli afroamericani, ma i dati sono limitati.

Nell’orbita tende a interessare i muscoli extraoculari, soprattutto il retto inferiore, e una revisione della letteratura ha riportato un coinvolgimento dei muscoli extraoculari in circa il 67–70% dei casi, con circa il 40% a carico del retto inferiore (Li et al., 2016)[2]. La trasformazione maligna è inferiore al 7%.

Q Quanto è raro il tumore orbitario a cellule granulari?

Circa il 3% dei tumori a cellule granulari si verifica nell’orbita. Anche tra i tumori orbitali è molto raro, e compare più spesso negli adulti tra i 30 e i 60 anni. I casi nei bambini sono estremamente rari.

2. Principali sintomi e reperti clinici

Sintomi riferiti

Esoftalmo: riflette una massa orbitale monolaterale a crescita lenta. È uno dei sintomi iniziali più comuni.
Diplopia: è causata dall’invasione del tumore nei muscoli extraoculari. Spesso persiste dopo l’intervento.
Limitazione dei movimenti oculari: il movimento è limitato nella direzione del muscolo extraoculare colpito.
Gonfiore palpebrale e ptosi: sono più frequenti quando il tumore è localizzato più anteriormente.
Riduzione della vista e difetto del campo visivo: si verifica quando il nervo ottico viene compresso.
Dolore: in generale non è comune, ma può comparire nei tumori situati all’apice orbitario o nella parte posteriore dell’orbita.

Q C'è dolore nel tumore a cellule granulari orbitario?

Il dolore in genere non è comune. Tuttavia, può comparire quando il tumore si trova all’apice orbitario o nella parte posteriore dell’orbita. Il proptosi indolore e a lenta progressione e la diplopia sono i sintomi iniziali tipici.

Segni clinici (segni confermati dal medico durante l’esame)

Proptosi: di solito assiale e lieve. Nei tumori anteriori può osservarsi una proptosi non assiale.
Segni palpebrali: i tumori anteriori possono presentarsi come gonfiore palpebrale, nodulo palpabile o ptosi.
Segni congiuntivali: le lesioni grandi possono causare arrossamento congiuntivale ed edema congiuntivale.
Movimenti oculari: limitati nella direzione del muscolo coinvolto. Un test di duzione forzata positivo suggerisce una restrizione meccanica. Nei casi di GCT del retto inferiore è stato riportato un segno caratteristico: l’acuità visiva di 20/20 in sguardo primario diminuiva marcatamente nello sguardo verso l’alto (Che et al., 2018) [6].
Pupilla: di solito normale. Quando il nervo ottico è compresso compare un difetto pupillare afferente relativo (RAPD). Raramente può comparire una pupilla tonica per interessamento del ganglio ciliare.
Acuità visiva e visione dei colori: inizialmente conservate, ma si riducono quando è coinvolto il nervo ottico.
Campo visivo: possono essere osservati scotomi ad arco o scotomi centrali.
Fondo oculare: di solito normale. Nei casi avanzati si osservano pallore e edema della papilla ottica. Le masse posteriori possono presentare pliche coroideali e indentazione sclerale.

3. Cause e fattori di rischio

Il tumore a cellule granulari orbitario origina dalle cellule di Schwann e compare in modo sporadico lungo i nervi periferici dell’orbita o lungo i rami orbitali che innervano i muscoli extraoculari. In passato si pensava che derivasse dal muscolo (vecchio nome: mioblastoma a cellule granulari), ma oggi è classificato come un tumore neuroectodermico con differenziazione delle cellule di Schwann.

È stato dimostrato che l’accumulo anomalo di lisosomi all’interno delle cellule tumorali e la disfunzione della via V-ATPase partecipano alla sua comparsa. Le mutazioni somatiche ricorrenti con perdita di funzione di ATP6AP1 e ATP6AP2 si trovano in circa il 72% dei tumori a cellule granulari sporadici e sono considerate patognomoniche (Pareja et al., 2018)[1]. Il silenziamento di questi geni nelle cellule di Schwann in vitro induce accumulo lisosomiale e trasformazione verso un fenotipo tumorale.

Non sono stati identificati fattori di rischio ambientali, comportamentali o genetici. Si verifica più spesso negli adulti tra 30 e 60 anni, con una lieve prevalenza femminile.

4. Diagnosi e metodi di esame

Imaging

Nell’imaging dei tumori orbitali, è essenziale ottenere sezioni assiali e coronali con spessore di 3 mm o meno; sono utili le immagini STIR con soppressione del grasso.

TC: massa dei tessuti molli ben delimitata, omogenea, isodensa o lievemente iperdensa rispetto al muscolo. Le alterazioni dell’osso adiacente sono rare. Presenta un enhancement da mezzo di contrasto moderato e omogeneo.
Immagine RM T1 pesata: isointensa alla sostanza grigia (Ahdoot & Rodgers, 2005)[4].
RM pesata in T2: segnale basso fino a isointenso. Questo è un importante elemento differenziale rispetto all’iperintensità T2 che di solito si osserva nei tumori orbitali benigni.
RM con gadolinio: mostra un enhancement da lieve a marcato, e può essere presente un forte enhancement periferico.
Imaging pesato in diffusione: in genere non vi è restrizione della diffusione. Nello studio di Qi et al. su 8 casi di GCT dei muscoli extraoculari, i reperti di RM funzionale, inclusi DWI e RM dinamica con contrasto, sono stati riportati sistematicamente per la prima volta, suggerendo la possibilità di distinguere benigno e maligno tramite il coefficiente di diffusione apparente [3].

Istopatologia e immunoistochimica

La diagnosi definitiva si ottiene con esame istopatologico e immunoistochimico di una biopsia.

Istopatologia: cellule poligonali con abbondante citoplasma eosinofilo granulare e nuclei piccoli e uniformi, disposte in fogli o nidi.
Colorazione con acido periodico di Schiff (PAS): PAS positiva e resistente alla diastasi (un segno diagnostico caratteristico).
Ultrastruttura: si osservano lisosomi delimitati da membrana ad alta densità elettronica e figure mieliniche (mesaxon).

Il profilo immunoistochimico è mostrato di seguito.

Colorazione	Risultato
S-100, SOX10, CD68	Positivo
enolasi specifica neuronale, vimentina, calretinina, inhibina alfa	Positivo
citocheratina, desmina, actina del muscolo liscio	Negativo
miogenina, HMB-45, Melan-A	Negativo

Caratteristiche citologiche suggestive di tumore a cellule granulari maligno: aumento della cellularità, pleomorfismo nucleare, morfologia cellulare fusata, nuclei vescicolari con nucleoli evidenti, necrosi e aumento delle figure mitotiche.

Diagnosi differenziale

Di seguito sono elencate le principali malattie da differenziare. Nell’imaging orbitario, l’infiammazione orbitale idiopatica (in passato pseudotumore infiammatorio orbitario) consente di riconoscere relativamente bene le lesioni infiammatorie alla RM, mentre nella malattia oculare tiroidea il muscolo retto inferiore è spesso ingrossato, sovrapponendosi alla sede comune del GCT, quindi occorre cautela nella diagnosi differenziale.

Schwannoma

Punto comune: S-100 positivo.

Differenze: segnale alto in T2 (il tumore a cellule granulari è a segnale basso o iso in T2). Nessun citoplasma granulare. CD68 negativo.

Rabdomiosarcoma

Caratteristiche: Più comune nei երեխանि. A rapida progressione. Desmina positiva. Ipersignal in T2.

Differenze: Il tumore a cellule granulose si osserva negli adulti, progredisce lentamente ed è negativo per desmina.

Sarcoma alveolare dei tessuti molli

Caratteristiche: Negativo per S-100/SOX10. Forte espressione nucleare di TFE3. Fusione genica ASPL-TFE3.

Differenze: Il tumore a cellule granulose è positivo per S-100/SOX10. Non c’è fusione genica.

Oftalmopatia tiroidea e infiammazione orbitaria idiopatica

Punto in comune: Ipertrofia del muscolo retto inferiore (nell’oftalmopatia tiroidea il retto inferiore è anche il muscolo più spesso coinvolto).

Differenze: Queste condizioni mostrano un interessamento diffuso di muscoli e grasso, senza formare una massa distinta.

Q Quale reperto alla MRI fa sospettare un tumore granulare dell’orbita?

Un indizio caratteristico è un segnale basso o isointenso nelle immagini T2-pesate. I comuni tumori benigni orbitali (come lo schwannoma) mostrano un segnale alto in T2, mentre il tumore a cellule granulose mostra un segnale basso o isointenso in T2. È importante sospettarlo combinando questo reperto con la localizzazione in un muscolo extraoculare, soprattutto il retto inferiore.

5. Trattamento standard

Escissione chirurgica (trattamento di prima linea)

La escissione chirurgica completa è il trattamento di prima linea. L’obiettivo è un’ampia escissione locale con margini chiari. La rimozione completa di un tumore benigno di solito porta alla guarigione.

Tuttavia, poiché il tumore presenta un pattern di crescita infiltrativo senza una vera capsula, può verificarsi interdigitazione con i muscoli normali e le fibre nervose al margine del tumore, rendendo difficile ottenere margini puliti. Se la diplopia è presente prima dell’intervento, tende a persistere anche dopo.

Principali complicanze postoperatorie: infezione, sanguinamento, emorragia sottocutanea, perdita della vista, diplopia e necessità di un nuovo intervento.

Osservazione

L’osservazione è giustificata se sono soddisfatte tutte le seguenti condizioni.

Nessuna evidenza di malignità alla biopsia
Nessuna neuropatia ottica compressiva
Si ritiene che l’escissione chirurgica comporti un’elevata morbilità

Durante l’osservazione, continuare il monitoraggio periodico con imaging ed esami oftalmologici.

Radioterapia / terapia protonica

La radioterapia convenzionale sembra non essere efficace per il tumore a cellule granulari, e vi sono segnalazioni di casi non responsivi che hanno richiesto l’exenterazione orbitaria.

La protonterapia è stata segnalata come causa di una marcata regressione del tumore e di un sollievo dei sintomi nei casi di resezione incompleta. Barrantes et al. hanno riportato che la protonterapia ha determinato una significativa riduzione del tumore residuo e un miglioramento dei sintomi in una lesione dell’apice orbitario, adiacente al nervo ottico, resecata in modo incompleto [5]. Il vantaggio è la possibilità di depositare la dose in modo mirato e di proteggere i tessuti sensibili attorno all’orbita.

Trattamento medico

Chemioterapia, terapia antiangiogenica mirata e immunoterapia sono state provate per il tumore maligno a cellule granulari e la malattia metastatica, ma finora non è stata dimostrata alcuna efficacia.

Q Cosa succede se il tumore non può essere rimosso completamente durante l'intervento?

A causa del pattern di crescita infiltrativo, può essere difficile ottenere margini puliti. Sono state riportate rare regressioni spontanee dopo resezione incompleta, e il coinvolgimento di un processo immuno-mediato è stato proposto come ipotesi. Anche l’osservazione e la protonterapia sono opzioni.

6. Fisiopatologia e meccanismo dettagliato di insorgenza

I tumori a cellule granulari orbitali insorgono lungo i nervi periferici nel grasso orbitario o lungo i rami motori che innervano i muscoli extraoculari. Il muscolo retto inferiore è la sede più frequente, con circa il 42%, seguito dai muscoli retto mediale e retto superiore.

Il tumore manca di una vera capsula e presenta un pattern di crescita infiltrativo. Al margine del tumore si verifica un intreccio con le normali fibre muscolari e nervose. Questo rende difficile ottenere margini puliti durante l’asportazione chirurgica.

Principale catena dei processi patologici:

Coinvolgimento dei muscoli extraoculari: quando il tumore invade i muscoli extraoculari, possono comparire limitazione dei movimenti e visione doppia. Questo può persistere anche dopo l’intervento chirurgico.
Coinvolgimento del nervo ottico e dell’apice orbitario: la compressione del nervo ottico può causare una neuropatia ottica compressiva, con conseguente riduzione della vista e difetti del campo visivo.
Coinvolgimento del ganglio ciliare: raramente può causare pupilla tonica.

La crescita del tumore è lenta e aumenta nell’arco di diversi anni. Dopo una resezione incompleta sono stati raramente riportati casi di regressione spontanea, ed è stato proposto un processo mediato dal sistema immunitario, ma il meccanismo non è ancora chiaro.

A livello molecolare, le mutazioni somatiche con perdita di funzione in ATP6AP1 e ATP6AP2 (circa nel 70% dei tumori a cellule granulari sporadici) compromettono l’acidificazione degli endosomi. Ciò provoca l’accumulo di materiale nei lisosomi e trasforma le cellule nella caratteristica morfologia a cellule granulari.

7. Ricerche più recenti e prospettive future (rapporti in fase di ricerca)

Comprendere la patologia molecolare: mutazioni di ATP6AP1/ATP6AP2

Le mutazioni somatiche di ATP6AP1 e ATP6AP2 (regolatori del pH endosomiale del complesso della pompa protonica V-ATPase) sono state identificate in circa il 70% dei tumori a cellule granulari sporadici e sono considerate pathognomoniche. È stato dimostrato che il silenziamento di ATP6AP1/2 nelle cellule di Schwann in vitro induce accumulo lisosomiale e un fenotipo tumorigenico, e queste mutazioni stanno attirando attenzione come possibili bersagli molecolari per la terapia del tumore a cellule granulari.

Uso esplorativo della protonterapia

Nei casi di resezione incompleta, in particolare quando la lesione è adiacente al nervo ottico, sono stati riportati riduzione del tumore e preservazione della funzione visiva con la protonterapia. Questi dati suggeriscono che la protonterapia possa essere efficace nei tumori a cellule granulari che non rispondono alla radioterapia convenzionale, ma il numero di casi è limitato e il suo ruolo come trattamento standard non è stato stabilito.

Tentativi di terapia sistemica per il tumore a cellule granulari maligno

Per il tumore a cellule granulari maligno e per la malattia metastatica sono stati provati chemioterapia, terapia antiangiogenica mirata e immunoterapia. Tuttavia, al momento nessuno di questi approcci ha dimostrato efficacia, e il loro uso rimane a livello sperimentale nei singoli casi.

Ipotesi di regressione spontanea e di un meccanismo immuno-mediato nel tumore a cellule granulari benigno

Esistono rari casi segnalati di regressione spontanea del tumore dopo resezione incompleta. È stato proposto un processo immuno-mediato come possibile fattore, ma il meccanismo resta poco chiaro e la riproducibilità è sconosciuta.

Studio della differenziazione benigno/maligno mediante il coefficiente di diffusione apparente

Si sta studiando la possibilità di distinguere lesioni benigne e maligne utilizzando i valori del coefficiente di diffusione apparente (ADC) calcolati dalle immagini ponderate in diffusione. Al momento, l’utilità diagnostica non è stata stabilita.

8. Riferimenti

Pareja F, Brandes AH, Basili T, et al. Loss-of-function mutations in ATP6AP1 and ATP6AP2 in granular cell tumors. Nat Commun. 2018;9(1):3533. PMID: 30166553. doi:10.1038/s41467-018-05886-y
Li XF, Qian J, Yuan YF, Bi YW, Zhang R. Orbital granular cell tumours: clinical and pathologic characteristics of six cases and literature review. Eye (Lond). 2016;30(4):529-537. PMID: 26742863. doi:10.1038/eye.2015.268
Qi M, Zhang F, Pan Y, Chen Y, Ren J, Sha Y. CT and MRI features of extraocular muscle granular cell tumour: preliminary experience in eight cases. Clin Radiol. 2022;77(4):e312-e318. PMID: 34980459. doi:10.1016/j.crad.2021.12.007
Ahdoot M, Rodgers IR. Granular cell tumor of the orbit: magnetic resonance imaging characteristics. Ophthalmic Plast Reconstr Surg. 2005;21(5):395-397. PMID: 16234712. doi:10.1097/01.iop.0000173193.56711.e2
Barrantes PC, Zhou P, MacDonald SM, Ioakeim-Ioannidou M, Lee NG. Granular Cell Tumor of the Orbit: Review of the Literature and a Proposed Treatment Modality. Ophthalmic Plast Reconstr Surg. 2022;38(2):122-131. doi:10.1097/IOP.0000000000002038. PMID:34406152.
Che L, He P, Fan B, Li GY. Case report: an intriguing sign in a patient with an inferior rectus muscle granular cell tumor. Medicine (Baltimore). 2018;97(50):e13624. PMID: 30558046. doi:10.1097/MD.0000000000013624