Tumor Sel Granular Orbita

Poin penting sekilas

Tumor sel granular orbita adalah tumor jaringan lunak jinak yang sangat langka, dan sekitar 3% dari seluruh tumor sel granular terjadi di orbita.
Berasal dari sel Schwann (sel selubung saraf perifer) dan paling sering muncul pada otot ekstraokular, terutama otot rektus inferior.
Gejala utamanya adalah proptosis yang berkembang perlahan, penglihatan ganda, dan keterbatasan gerakan mata.
Pada MRI, sinyal T2 yang rendah hingga isointens merupakan petunjuk penting untuk membedakannya dari tumor orbita jinak biasa, yang biasanya hiperintens pada T2.
Transformasi ganas terjadi pada kurang dari 7% kasus, tetapi konfirmasi histopatologis sangat penting untuk menegakkan diagnosis.
Eksisi bedah lengkap adalah terapi lini pertama, dan penentuan margin bisa sulit karena pertumbuhan infiltratif.
Ada laporan penyusutan tumor dengan terapi sinar proton pada kasus reseksi tidak lengkap.

1. Apa itu tumor sel granular orbita?

Tumor sel granular orbita (granular cell tumor, GCT) adalah tumor jaringan lunak langka yang berasal dari sel Schwann (sel selubung saraf perifer). Tumor ini tersusun dari sel poligonal dengan sitoplasma granular eosinofilik yang melimpah, dan sitoplasma granular tersebut mencerminkan inklusi intraseluler yang kaya lisosom. Saat ini tumor ini diklasifikasikan sebagai tumor selubung saraf perifer dengan diferensiasi neuroektodermal, dan istilah lama “granular cell myoblastoma” tidak lagi digunakan.

Tumor ini pertama kali dilaporkan oleh Abrikossoff pada tahun 1926. Sebagian besar tumor sel granular muncul di daerah kepala dan leher, terutama lidah, sedangkan yang terjadi di orbita hanya sekitar 3% dari seluruh kasus. Paling sering ditemukan pada orang dewasa usia 30–60 tahun, dan kasus pada anak sangat jarang. Ada kecenderungan sedikit lebih sering pada perempuan, dan angka kejadian yang sedikit lebih tinggi dilaporkan pada orang Afrika-Amerika, tetapi datanya terbatas.

Di orbita, tumor ini paling sering mengenai otot ekstraokular, terutama otot rektus inferior, dan tinjauan literatur melaporkan keterlibatan otot ekstraokular sekitar 67–70% kasus, dengan sekitar 40% mengenai rektus inferior (Li et al., 2016)[2]. Transformasi ganas dilaporkan kurang dari 7% kasus.

Q Seberapa jarang tumor sel granular orbita?

Sekitar 3% dari seluruh tumor sel granular terjadi di orbita. Tumor ini juga termasuk sangat jarang di antara tumor orbita, dan paling sering muncul pada orang dewasa usia 30–60 tahun. Kasus pada anak sangat jarang.

2. Gejala utama dan temuan klinis

Keluhan yang dirasakan

Proptosis: mencerminkan massa orbita unilateral yang tumbuh perlahan. Ini adalah salah satu gejala awal yang paling sering.
Diplopia: disebabkan oleh invasi tumor ke otot ekstraokular. Sering tetap ada setelah operasi.
Keterbatasan gerakan mata: gerakan dibatasi ke arah otot ekstraokular yang terkena.
Pembengkakan kelopak mata dan ptosis: lebih sering terjadi pada tumor yang letaknya lebih ke depan.
Penurunan penglihatan dan hilangnya sebagian lapang pandang: muncul saat saraf optik tertekan.
Nyeri: umumnya tidak umum, tetapi dapat terjadi pada tumor yang berada di apeks orbita atau bagian belakang orbita.

Q Apakah ada nyeri pada tumor sel granuler orbita?

Nyeri biasanya tidak umum. Namun, nyeri dapat muncul bila tumor berada di apeks orbita atau bagian belakang orbita. Proptosis tanpa nyeri yang berkembang perlahan dan penglihatan ganda adalah gejala awal yang khas.

Temuan klinis (temuan yang dipastikan dokter saat pemeriksaan)

Proptosis: biasanya aksial dan ringan. Pada tumor anterior dapat terlihat proptosis nonaksial.
Temuan pada kelopak mata: tumor anterior dapat tampak sebagai pembengkakan kelopak mata, benjolan yang teraba, atau ptosis.
Temuan pada konjungtiva: lesi yang besar dapat menyebabkan kemerahan konjungtiva dan edema konjungtiva.
Pergerakan mata: terbatas ke arah otot yang terkena. Tes duction paksa yang positif menunjukkan pembatasan mekanis. Pada kasus GCT otot rektus inferior, pernah dilaporkan tanda khas berupa ketajaman penglihatan 20/20 saat pandangan lurus yang menurun nyata saat melihat ke atas (Che et al., 2018) [6].
Pupil: biasanya normal. Gangguan pupil aferen relatif (RAPD) muncul bila saraf optik tertekan. Jarang, pupil tonik dapat terjadi karena keterlibatan ganglion siliar.
Ketajaman visual dan penglihatan warna: awalnya tetap terjaga, tetapi menurun bila saraf optik terlibat.
Lapang pandang: dapat ditemukan skotoma arkuata atau skotoma sentral.
Fundus: biasanya normal. Pada kasus lanjut, terlihat pucat dan pembengkakan papil optik. Pada massa posterior, tampak lipatan koroid dan lekukan sklera.

3. Penyebab dan faktor risiko

Tumor sel granular orbita berasal dari sel Schwann dan muncul secara sporadis di sepanjang saraf perifer di orbita atau cabang orbita yang mempersarafi otot ekstraokular. Dahulu dianggap berasal dari otot (nama lama: myoblastoma sel granular), tetapi kini diklasifikasikan sebagai tumor neuroektodermal dengan diferensiasi sel Schwann.

Telah diketahui bahwa penumpukan lisosom yang abnormal di dalam sel tumor dan disfungsi jalur V-ATPase berperan dalam terjadinya penyakit ini. Mutasi somatik loss-of-function berulang pada ATP6AP1 dan ATP6AP2 ditemukan pada sekitar 72% tumor sel granular sporadik dan dianggap patognomonik (Pareja et al., 2018)[1]. Pembungkaman gen-gen ini pada sel Schwann secara in vitro menimbulkan penumpukan lisosom dan perubahan menjadi fenotipe mirip tumor.

Faktor risiko lingkungan, perilaku, maupun genetik belum ditetapkan. Penyakit ini paling sering terjadi pada orang dewasa usia 30 hingga 60 tahun, dengan sedikit lebih sering pada perempuan.

4. Diagnosis dan metode pemeriksaan

Pencitraan

Pada pencitraan tumor orbita, penting untuk memperoleh irisan aksial dan koronal dengan ketebalan 3 mm atau kurang, dan citra STIR dengan penekanan lemak berguna.

CT: massa jaringan lunak yang berbatas jelas, homogen, dengan densitas sama hingga sedikit lebih tinggi dibandingkan otot. Perubahan pada tulang di sekitarnya jarang. Menunjukkan peningkatan kontras sedang dan homogen.
Citra MRI T1 berbobot: isointens dengan substansi abu-abu (Ahdoot & Rodgers, 2005)[4].
MRI berbobot T2: sinyal rendah hingga iso. Ini adalah poin pembeda penting dari sinyal tinggi T2 yang biasanya ditunjukkan tumor orbita jinak.
MRI dengan gadolinium: menunjukkan peningkatan ringan hingga kuat, dan dapat terlihat peningkatan perifer yang kuat.
Pencitraan berbobot difusi: umumnya tidak ada pembatasan difusi. Dalam studi Qi dkk. terhadap 8 kasus GCT otot ekstraokular, temuan MRI fungsional termasuk DWI dan MRI kontras dinamis dilaporkan secara sistematis untuk pertama kalinya, yang menunjukkan kemungkinan pembedaan jinak/ganas melalui koefisien difusi semu [3].

Histopatologi dan imunohistokimia

Diagnosis pasti ditegakkan melalui pemeriksaan histopatologi dan imunohistokimia dari biopsi.

Histopatologi: sel poligonal dengan sitoplasma eosinofilik granular yang melimpah dan inti kecil seragam, tersusun dalam lembaran atau sarang.
Pewarnaan asam periodat-Schiff (PAS): PAS positif dan tahan diastase (ciri khas diagnosis).
Ultrastruktur: tampak lisosom bermembran dengan kepadatan elektron tinggi dan figur mielin (mesaxon).

Profil imunohistokimia ditunjukkan di bawah ini.

Pewarnaan	Hasil
S-100, SOX10, CD68	Positif
enolase spesifik neuron, vimentin, calretinin, inhibin alfa	Positif
sitokeratin, desmin, aktin otot polos	Negatif
myogenin, HMB-45, Melan-A	Negatif

Ciri sitologis yang mengarah ke tumor sel granuler ganas: peningkatan kepadatan sel, pleomorfisme inti, morfologi sel berbentuk spindel, inti vesikular dengan nukleolus menonjol, nekrosis, dan peningkatan figur mitosis.

Diagnosis banding

Berikut adalah penyakit utama yang perlu dibedakan. Pada pencitraan orbita, inflamasi orbita idiopatik (sebelumnya pseudotumor inflamasi orbita) relatif mudah memperlihatkan lesi inflamasi pada MRI, sedangkan penyakit mata tiroid sering menunjukkan pembesaran otot rektus inferior, yang tumpang tindih dengan lokasi tersering GCT, sehingga perlu berhati-hati dalam diagnosis banding.

Schwannoma

Kesamaan: S-100 positif.

Perbedaan: sinyal T2 tinggi (tumor sel granuler adalah sinyal rendah hingga isointens pada T2). Tidak ada sitoplasma granular. CD68 negatif.

Rabdomiosarkoma

Ciri-ciri: Lebih sering pada anak-anak. Cepat berkembang. Positif desmin. Hiperintens pada T2.

Perbedaan: Tumor sel granular terjadi pada orang dewasa, berkembang lambat, dan desmin negatif.

Sarkoma jaringan lunak alveolar

Ciri-ciri: Negatif S-100/SOX10. Ekspresi nuklir TFE3 kuat. Fusi gen ASPL-TFE3.

Perbedaan: Tumor sel granular positif S-100/SOX10. Tidak ada fusi gen.

Penyakit mata tiroid dan inflamasi orbita idiopatik

Kesamaan: Pembesaran otot rektus inferior (pada penyakit mata tiroid, rektus inferior juga paling sering terlibat).

Perbedaan: Kondisi ini menunjukkan keterlibatan luas pada otot dan lemak, dan tidak membentuk massa terpisah.

Q Temuan MRI apa yang membuat curiga tumor sel granular orbita?

Petunjuk khasnya adalah sinyal rendah hingga isointens pada gambar T2-weighted. Tumor orbita jinak biasa (seperti schwannoma) menunjukkan sinyal tinggi pada T2, sedangkan tumor sel granular menunjukkan sinyal rendah hingga isointens pada T2. Penting untuk mencurigainya dengan menggabungkan temuan ini dengan lokasi pada otot ekstraokular, terutama otot rektus inferior.

5. Terapi standar

Eksisi bedah (terapi lini pertama)

Eksisi bedah lengkap adalah terapi lini pertama. Tujuannya adalah eksisi lokal luas dengan batas yang jelas. Pengangkatan lengkap tumor jinak biasanya menyebabkan penyembuhan.

Namun, karena tumor ini memiliki pola pertumbuhan infiltratif tanpa kapsul sejati, dapat terjadi interdigitation dengan otot normal dan serabut saraf di batas tumor, sehingga sulit mendapatkan batas yang bersih. Jika diplopia sudah ada sebelum operasi, keluhan ini cenderung menetap setelah operasi.

Komplikasi pascaoperasi utama: infeksi, perdarahan, perdarahan subkutan, kehilangan penglihatan, diplopia, dan kebutuhan untuk operasi ulang.

Observasi

Observasi dapat dibenarkan jika semua hal berikut terpenuhi.

Tidak ada bukti keganasan pada biopsi
Tidak ada neuropati optik kompresif
Eksisi bedah dinilai akan menimbulkan morbiditas yang tinggi

Selama observasi, lanjutkan pemantauan pencitraan secara berkala dan pemeriksaan oftalmologi.

Terapi radiasi / terapi proton

Terapi radiasi konvensional diduga tidak efektif untuk tumor sel granular, dan ada laporan kasus yang tidak merespons sehingga memerlukan eksenterasi orbita.

Terapi proton dilaporkan menimbulkan penyusutan tumor yang nyata dan perbaikan gejala pada kasus reseksi tidak lengkap. Barrantes dkk. melaporkan bahwa terapi proton menghasilkan penyusutan bermakna pada sisa tumor dan perbaikan gejala pada lesi apeks orbita yang direseksi tidak lengkap dan berdekatan dengan nervus optikus [5]. Keuntungannya adalah dapat menyalurkan dosis secara terarah dan melindungi jaringan sensitif di sekitar orbita.

Terapi medis

Kemoterapi, terapi antiangiogenik tertarget, dan imunoterapi telah dicoba untuk tumor sel granular ganas dan penyakit metastatik, tetapi hingga saat ini belum ada efektivitas yang terbukti.

Q Apa yang terjadi jika tumor tidak dapat diangkat seluruhnya saat operasi?

Karena pola pertumbuhannya yang infiltratif, mungkin sulit memperoleh batas sayatan yang bersih. Ada laporan langka tentang penyusutan spontan setelah reseksi tidak lengkap, dan keterlibatan proses yang dimediasi sistem imun telah diajukan sebagai hipotesis. Observasi dan terapi proton juga menjadi pilihan.

6. Fisiopatologi dan mekanisme timbulnya secara rinci

Tumor sel granular orbita timbul di sepanjang saraf perifer di dalam lemak orbita atau pada cabang motorik yang mempersarafi otot ekstraokular. Otot rektus inferior adalah lokasi yang paling sering, sekitar 42%, diikuti oleh otot rektus medial dan rektus superior.

Tumor ini tidak memiliki kapsul sejati dan menunjukkan pola pertumbuhan infiltratif. Di tepi tumor terjadi saling menyusup dengan serabut otot dan saraf normal. Hal ini menyulitkan pencapaian batas sayatan yang bersih saat pengangkatan bedah.

Rangkaian utama proses patologis:

Keterlibatan otot ekstraokular: bila tumor menginfiltrasi otot ekstraokular, dapat timbul keterbatasan gerak dan penglihatan ganda. Hal ini juga dapat menetap setelah operasi.
Keterlibatan saraf optik dan apeks orbita: penekanan pada saraf optik dapat menyebabkan neuropati optik kompresif, yang berujung pada penurunan penglihatan dan gangguan lapang pandang.
Keterlibatan ganglion siliaris: jarang, dapat menyebabkan pupil tonik.

Pertumbuhan tumor berlangsung lambat, dengan pembesaran selama beberapa tahun. Regresi spontan setelah reseksi yang tidak lengkap kadang dilaporkan, dan proses yang dimediasi oleh sistem imun telah diajukan, tetapi mekanismenya masih belum jelas.

Pada tingkat molekuler, mutasi somatik loss-of-function pada ATP6AP1 dan ATP6AP2 (sekitar 70% pada tumor sel granular sporadik) mengganggu pengasaman endosom. Hal ini menyebabkan penumpukan bahan di lisosom dan mengubah sel menjadi morfologi sel granular yang khas.

7. Riset terbaru dan prospek ke depan (laporan tahap penelitian)

Pemahaman patologi molekuler: mutasi ATP6AP1/ATP6AP2

Mutasi somatik pada ATP6AP1 dan ATP6AP2 (pengatur pH endosomal dari kompleks pompa proton V-ATPase) telah diidentifikasi pada sekitar 70% tumor sel granular sporadik dan dianggap pathognomonic. Pembungkaman ATP6AP1/2 pada sel Schwann in vitro telah terbukti menginduksi penumpukan lisosom dan fenotipe pembentukan tumor, dan mutasi ini menarik perhatian sebagai kandidat target molekuler untuk terapi tumor sel granular.

Penggunaan terapi sinar proton secara eksploratif

Pada kasus reseksi yang tidak lengkap, terutama yang berdekatan dengan saraf optik, telah dilaporkan penyusutan tumor dan perlindungan fungsi penglihatan dengan terapi sinar proton. Temuan ini menunjukkan bahwa terapi sinar proton mungkin efektif untuk tumor sel granular yang tidak respons terhadap radiasi konvensional, tetapi jumlah kasus masih terbatas dan posisinya sebagai terapi standar belum ditetapkan.

Upaya terapi sistemik untuk tumor sel granular ganas

Untuk tumor sel granular ganas dan penyakit metastatik, kemoterapi, terapi antiangiogenesis bertarget, dan imunoterapi telah dicoba. Namun saat ini belum ada yang terbukti efektif, dan penggunaannya masih terbatas pada tahap uji coba pada kasus individual.

Hipotesis regresi spontan dan mekanisme yang dimediasi imun pada tumor sel granular jinak

Ada laporan kasus langka tentang tumor yang mengalami regresi spontan setelah reseksi tidak lengkap. Proses yang dimediasi imun diusulkan sebagai kemungkinan faktor, tetapi mekanismenya belum jelas dan reproduktifitasnya belum diketahui.

Penelitian diferensiasi jinak/maligna dengan apparent diffusion coefficient

Potensi pembedaan lesi jinak dan ganas menggunakan nilai apparent diffusion coefficient (ADC) yang dihitung dari diffusion-weighted imaging sedang diteliti. Saat ini, kegunaan diagnostiknya belum ditetapkan.

8. Referensi

Pareja F, Brandes AH, Basili T, et al. Loss-of-function mutations in ATP6AP1 and ATP6AP2 in granular cell tumors. Nat Commun. 2018;9(1):3533. PMID: 30166553. doi:10.1038/s41467-018-05886-y
Li XF, Qian J, Yuan YF, Bi YW, Zhang R. Orbital granular cell tumours: clinical and pathologic characteristics of six cases and literature review. Eye (Lond). 2016;30(4):529-537. PMID: 26742863. doi:10.1038/eye.2015.268
Qi M, Zhang F, Pan Y, Chen Y, Ren J, Sha Y. CT and MRI features of extraocular muscle granular cell tumour: preliminary experience in eight cases. Clin Radiol. 2022;77(4):e312-e318. PMID: 34980459. doi:10.1016/j.crad.2021.12.007
Ahdoot M, Rodgers IR. Granular cell tumor of the orbit: magnetic resonance imaging characteristics. Ophthalmic Plast Reconstr Surg. 2005;21(5):395-397. PMID: 16234712. doi:10.1097/01.iop.0000173193.56711.e2
Barrantes PC, Zhou P, MacDonald SM, Ioakeim-Ioannidou M, Lee NG. Granular Cell Tumor of the Orbit: Review of the Literature and a Proposed Treatment Modality. Ophthalmic Plast Reconstr Surg. 2022;38(2):122-131. doi:10.1097/IOP.0000000000002038. PMID:34406152.
Che L, He P, Fan B, Li GY. Case report: an intriguing sign in a patient with an inferior rectus muscle granular cell tumor. Medicine (Baltimore). 2018;97(50):e13624. PMID: 30558046. doi:10.1097/MD.0000000000013624