神经鞘瘤
共同点：S-100阳性。
不同点：T2高信号（颗粒细胞瘤为T2低至等信号）。无颗粒状胞质。CD68阴性。
眼眶颗粒细胞瘤
一目了然的要点
Section titled “一目了然的要点”1. 什么是眼眶颗粒细胞瘤
Section titled “1. 什么是眼眶颗粒细胞瘤”眼眶颗粒细胞瘤（granular cell tumor, GCT）是一种罕见的起源于施万细胞（周围神经鞘细胞）的软组织肿瘤。它由具有丰富嗜酸性颗粒状胞质的多角形细胞组成，而这种颗粒状胞质反映了富含溶酶体的细胞内包涵体。现已将其归类为具有神经外胚层分化的周围神经鞘肿瘤，旧称“颗粒细胞肌母细胞瘤”不再使用。
该肿瘤最早由Abrikossoff于1926年报道。大多数颗粒细胞瘤发生于头颈部区域，尤其是舌，而发生于眼眶的仅约占全部病例的3%。它最常见于30至60岁的成人，儿童病例极为罕见。女性略多见，非裔美国人的发病率略高，但数据有限。
在眼眶内，它好发于眼外肌（尤其是下直肌）；文献综述报道，约67%至70%的病例累及眼外肌，其中约40%侵犯下直肌（Li et al., 2016）[2]。恶性转化率据称不足7%。
Q
眼眶颗粒细胞瘤有多罕见？
A
大约3%的颗粒细胞瘤发生在眼眶。它在眼眶肿瘤中也属于非常罕见的一类，最常见于30至60岁的成人。儿童病例极为罕见。
2. 主要症状和临床表现
Section titled “2. 主要症状和临床表现”- 眼球突出：反映出缓慢进展的单侧眼眶肿块。是最常见的首发症状之一。
- 复视：由肿瘤浸润眼外肌引起。术后也容易持续。
- 眼球运动受限：在受累的眼外肌方向上活动受限。
- 眼睑肿胀和眼睑下垂：在位于前方的肿瘤中更常见。
- 视力下降和视野缺损：当视神经受到压迫时出现。
- 疼痛：一般并不常见，但位于眶尖部或眶后部的肿瘤可能出现。
Q
眶部颗粒细胞瘤会疼吗？
A
疼痛通常并不常见。不过，如果肿瘤位于眶尖部或眶后部，可能会出现疼痛。无痛、缓慢发展的眼球突出和复视是典型的首发症状。
临床表现（医生在检查中确认的体征）
Section titled “临床表现（医生在检查中确认的体征）”- 眼球突出：通常为轴性，且较轻。前方肿瘤可见非轴性突出。
- 眼睑表现：前方肿瘤可表现为眼睑肿胀、可触及结节或上睑下垂。
- 结膜表现：较大的病变可引起结膜充血和结膜水肿。
- 眼球运动：在受累肌肉方向上受限。强迫牵拉试验阳性提示机械性限制。下直肌GCT病例中曾报告一个特征性表现：原本正前方注视时视力为20/20，在上方注视时明显下降（Che et al., 2018）[6]。
- 瞳孔：通常正常。视神经受压时可出现相对传入性瞳孔障碍（RAPD）。由于睫状神经节受累，少见情况下可出现强直性瞳孔。
- 视力和色觉：早期可保持正常，但在视神经受累时会下降。
- 视野：可见弓形暗点或中心暗点。
- 眼底：通常正常。进展期可见视神经乳头苍白和肿胀。后方肿块可表现为脉络膜皱褶和巩膜压陷。
3. 病因和风险因素
Section titled “3. 病因和风险因素”眼眶颗粒细胞瘤起源于施万细胞，散发性地发生于眼眶内周围神经或支配眼外肌的眼眶分支沿线。它过去曾被认为来源于肌肉（旧称：颗粒细胞肌母细胞瘤），但现在被归类为具有施万细胞分化的神经外胚层肿瘤。
已知肿瘤细胞内溶酶体异常积累和V-ATPase通路功能障碍参与其发生。ATP6AP1和ATP6AP2的反复体细胞功能缺失突变见于约72%的散发性颗粒细胞瘤，被认为具有病理诊断特征（Pareja et al., 2018）[1]。在体外使施万细胞中的这些基因沉默，会诱导溶酶体积累并转变为肿瘤样表型。
尚未确定环境、行为或遗传危险因素。该病最常见于30至60岁的成人，女性略多。
4. 诊断和检查方法
Section titled “4. 诊断和检查方法”对于眼眶肿瘤的影像学检查，必须获取层厚3毫米或更小的轴位和冠状位图像，脂肪抑制STIR图像很有用。
- CT：与肌肉相比呈等密度至轻度高密度、边界清楚、均质的软组织肿块。邻近骨质改变少见。可见中度且均匀的强化。
- MRI T1加权像：与灰质等信号（Ahdoot & Rodgers, 2005）[4]。
- T2加权MRI：低至等信号。这是与通常良性眼眶肿瘤所示T2高信号相区别的重要鉴别点。
- 钆增强MRI：可见轻度至明显强化，且有时可见明显的周边强化。
- 弥散加权成像：一般没有弥散受限。Qi等对8例眼外肌GCT的研究中，首次系统报道了包括DWI和动态增强MRI在内的功能性MRI所见，并提示可通过表观弥散系数进行良恶性鉴别的可能性[3]。
组织病理学与免疫组织化学
Section titled “组织病理学与免疫组织化学”确诊通过活检的组织病理学和免疫组织化学检查完成。
- 组织病理像：具有丰富颗粒状嗜酸性胞质和小而均一细胞核的多角形细胞，呈片状或巢状排列。
- 过碘酸-雪夫（PAS）染色：PAS阳性且耐淀粉酶（诊断上的标志性特征）。
- 超微结构：可见膜包裹的电子致密溶酶体和髓样小体（mesaxon）。
免疫组织化学谱如下。
| 染色 | 结果 |
|---|---|
| S-100、SOX10、CD68 | 阳性 |
| 神经元特异性烯醇化酶、波形蛋白、钙网蛋白、抑制素α | 阳性 |
| 细胞角蛋白、结蛋白、平滑肌肌动蛋白 | 阴性 |
| 肌调节蛋白、HMB-45、Melan-A | 阴性 |
提示恶性颗粒细胞瘤的细胞学特征：细胞密度增加、核多形性、梭形细胞形态、空泡状细胞核伴明显核仁、坏死、分裂像增多。
以下为需要鉴别的主要疾病。眼眶影像学中，特发性眼眶炎症（原眼眶炎症性假瘤）在MRI上较易识别炎症性病变，而甲状腺眼病常见下直肌肥大，这与GCT的好发部位重叠，因此鉴别时需注意。
横纹肌肉瘤
特点：多见于儿童。进展迅速。肌间线蛋白（desmin）阳性。T2高信号。
不同点：颗粒细胞瘤多见于成人，进展缓慢，肌间线蛋白阴性。
腺泡状软组织肉瘤
特点：S-100/SOX10阴性。TFE3核表达强。ASPL-TFE3基因融合。
不同点：颗粒细胞瘤S-100/SOX10阳性。没有基因融合。
甲状腺眼病和特发性眼眶炎症
共同点：下直肌肥大（甲状腺眼病中也以外直肌最常受累）。
不同点：这些疾病表现为肌肉和脂肪的广泛受累，不形成单独肿块。
Q
MRI上提示眼眶颗粒细胞瘤的所见是什么？
A
T2加权像上低至等信号是其有特点的鉴别点。普通的良性眼眶肿瘤（如神经鞘瘤）多表现为T2高信号，而颗粒细胞瘤表现为T2低至等信号。将这一所见与眼外肌（尤其是下直肌）内的局灶位置结合起来判断，很重要。
5. 标准治疗方法
Section titled “5. 标准治疗方法”外科切除（首选治疗）
Section titled “外科切除（首选治疗）”完全外科切除是首选治疗。目标是进行边界清楚的广泛局部切除。良性肿瘤完全切除通常可获得治愈。
但由于肿瘤具有缺乏真正包膜的浸润性生长模式，在肿瘤边界处可与正常肌肉和神经纤维发生交错（interdigitation），因此有时难以获得干净切缘。若术前已有复视，术后也较容易持续存在。
主要术后并发症：感染、出血、皮下出血、视力丧失、复视以及需要再次手术。
如果同时满足以下所有条件，则可以选择观察随访。
- 活检未见恶性证据
- 无压迫性视神经病变
- 判断外科切除会带来较高的发病率
在观察随访期间，应持续进行定期影像学监测和眼科检查。
放射治疗／质子束治疗
Section titled “放射治疗／质子束治疗”已有提示表明，传统放射治疗对颗粒细胞瘤无效，并有病例报告显示未见反应，最终需要行眶内容剜除术。
质子治疗已被报道可在不完全切除的病例中使肿瘤明显缩小并缓解症状。Barrantes等报道，在一例靠近视神经、位于眼眶尖部且未完全切除的病灶中，质子治疗使残余肿瘤明显缩小，症状也得到改善[5]。其优点是可以将剂量集中照射，并保护眼眶周围的敏感组织。
针对恶性颗粒细胞瘤和转移性疾病，已尝试化疗、靶向抗血管生成治疗和免疫治疗，但目前尚未证实其有效性。
Q
如果手术无法将肿瘤完全切除，会怎样？
A
由于其浸润性生长模式，有时难以获得清晰的切缘。曾有少数不完全切除后自然缩小的报告，并有人提出可能与免疫介导过程有关。观察随访和质子治疗也是可选方案。
6. 病理生理学和详细发病机制
Section titled “6. 病理生理学和详细发病机制”眼眶颗粒细胞瘤可沿眼眶脂肪内的周围神经，或供应眼外肌的运动分支发生。下直肌最常见，约占42%，其次是内直肌和上直肌。
肿瘤没有真正的包膜，呈浸润性生长模式。肿瘤边界可与正常肌纤维和神经纤维相互交错。这使手术切除时难以获得清晰切缘。
主要病理过程：
肿瘤生长缓慢，可在数年间逐渐增大。已有少数关于不完全切除后自然消退的报道，并提出了免疫介导过程的假说，但其机制尚不清楚。
在分子层面，ATP6AP1 和 ATP6AP2 的体细胞功能缺失突变（约见于70%的散发性颗粒细胞瘤）会损害内体酸化。这会导致物质在溶酶体内积聚，并使细胞变为典型的颗粒细胞形态。
7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）
Section titled “7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）”分子病理学的认识：ATP6AP1/ATP6AP2 突变
Section titled “分子病理学的认识：ATP6AP1/ATP6AP2 突变”在散发性颗粒细胞瘤中，约70%已发现 ATP6AP1 和 ATP6AP2 的体细胞突变（V-ATPase 质子泵复合体的内体 pH 调节因子），并被认为具有病理诊断特异性（pathognomonic）。体外实验显示，在雪旺细胞中沉默 ATP6AP1/2 可诱导溶酶体积聚和肿瘤形成表型，因此这些突变正作为颗粒细胞瘤分子靶向治疗的候选靶点受到关注。
质子束治疗的探索性应用
Section titled “质子束治疗的探索性应用”在不完全切除的病例中，尤其是邻近视神经的病例，已有质子束治疗使肿瘤缩小并保护视功能的报道。这些发现提示，质子束治疗可能对对常规放疗无反应的颗粒细胞瘤有效，但病例数有限，其作为标准治疗的定位尚未确立。
恶性颗粒细胞瘤的全身治疗尝试
Section titled “恶性颗粒细胞瘤的全身治疗尝试”对于恶性颗粒细胞瘤和转移性疾病，已尝试化学治疗、靶向抗血管生成治疗和免疫治疗。然而目前均未证实有效，只限于在个别病例中的试验性使用。
良性颗粒细胞瘤自然退缩及免疫介导机制的假说
Section titled “良性颗粒细胞瘤自然退缩及免疫介导机制的假说”有罕见病例报告显示，肿瘤在不完全切除后可自然退缩。有人提出免疫介导过程可能参与其中，但其机制尚不清楚，且是否可重复亦不明确。
利用表观弥散系数进行良恶性鉴别的研究
Section titled “利用表观弥散系数进行良恶性鉴别的研究”目前正在研究利用从弥散加权成像计算的表观弥散系数（ADC）值来区分良性和恶性病变的可能性。现阶段尚未确立其诊断价值。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”- Pareja F, Brandes AH, Basili T, et al. Loss-of-function mutations in ATP6AP1 and ATP6AP2 in granular cell tumors. Nat Commun. 2018;9(1):3533. PMID: 30166553. doi:10.1038/s41467-018-05886-y
- Li XF, Qian J, Yuan YF, Bi YW, Zhang R. Orbital granular cell tumours: clinical and pathologic characteristics of six cases and literature review. Eye (Lond). 2016;30(4):529-537. PMID: 26742863. doi:10.1038/eye.2015.268
- Qi M, Zhang F, Pan Y, Chen Y, Ren J, Sha Y. CT and MRI features of extraocular muscle granular cell tumour: preliminary experience in eight cases. Clin Radiol. 2022;77(4):e312-e318. PMID: 34980459. doi:10.1016/j.crad.2021.12.007
- Ahdoot M, Rodgers IR. Granular cell tumor of the orbit: magnetic resonance imaging characteristics. Ophthalmic Plast Reconstr Surg. 2005;21(5):395-397. PMID: 16234712. doi:10.1097/01.iop.0000173193.56711.e2
- Barrantes PC, Zhou P, MacDonald SM, Ioakeim-Ioannidou M, Lee NG. Granular Cell Tumor of the Orbit: Review of the Literature and a Proposed Treatment Modality. Ophthalmic Plast Reconstr Surg. 2022;38(2):122-131. doi:10.1097/IOP.0000000000002038. PMID:34406152.
- Che L, He P, Fan B, Li GY. Case report: an intriguing sign in a patient with an inferior rectus muscle granular cell tumor. Medicine (Baltimore). 2018;97(50):e13624. PMID: 30558046. doi:10.1097/MD.0000000000013624