Гранулярно-клеточная опухоль орбиты

Ключевые моменты с первого взгляда

Орбитальная опухоль из гранулярных клеток — это крайне редкая доброкачественная опухоль мягких тканей, на которую приходится около 3% всех опухолей из гранулярных клеток, возникающих в орбите.
Она происходит из клеток Шванна (клеток оболочки периферических нервов) и чаще всего возникает в наружных глазных мышцах, особенно в нижней прямой мышце.
Основные симптомы — медленно прогрессирующий экзофтальм, двоение в глазах и ограничение движений глаза.
На МРТ низкий или изоинтенсивный сигнал T2 является важным признаком, помогающим отличить его от типичных доброкачественных орбитальных опухолей, которые обычно дают высокий сигнал T2.
Злокачественная трансформация встречается менее чем в 7% случаев, но гистопатологическое подтверждение необходимо для окончательной диагностики.
Полное хирургическое удаление является методом первой линии, однако из-за инфильтративного роста бывает трудно обеспечить достаточные края резекции.
Сообщалось о регрессии опухоли при протонной терапии в случаях неполного удаления.

1. Что такое орбитальная гранулярноклеточная опухоль?

Орбитальная гранулярноклеточная опухоль (granular cell tumor, GCT) — редкая опухоль мягких тканей, происходящая из клеток Шванна (клеток оболочки периферического нерва). Она состоит из полигональных клеток с обильной эозинофильной зернистой цитоплазмой, а эта зернистая цитоплазма отражает богатые лизосомами внутриклеточные включения. В настоящее время она классифицируется как опухоль оболочки периферического нерва с нейроэктодермальной дифференцировкой, а старый термин “гранулярноклеточная миобластома” больше не используется.

Эта опухоль была впервые описана Abrikossoff в 1926 году. Большинство гранулярноклеточных опухолей возникает в области головы и шеи, особенно на языке, а на орбиту приходится лишь около 3% всех случаев. Чаще всего она встречается у взрослых 30–60 лет, а у детей крайне редка. Наблюдается небольшое преобладание у женщин, и несколько более высокая частота сообщалась у афроамериканцев, но данные ограничены.

В орбите она чаще всего поражает наружные глазодвигательные мышцы, особенно нижнюю прямую мышцу, и обзор литературы сообщил о вовлечении наружных глазодвигательных мышц примерно в 67–70% случаев, при этом около 40% приходилось на нижнюю прямую мышцу (Li et al., 2016)[2]. Злокачественное перерождение встречается менее чем в 7% случаев.

Q Насколько редка орбитальная гранулярноклеточная опухоль?

Около 3% гранулярноклеточных опухолей возникают в орбите. Среди опухолей орбиты она также относится к очень редким и чаще всего встречается у взрослых 30–60 лет. Случаи у детей крайне редки.

2. Основные симптомы и клинические признаки

Симптомы, замечаемые пациентом

Экзофтальм: отражает медленно растущую одностороннюю орбитальную массу. Это один из самых частых первых симптомов.
Двоение: возникает из-за прорастания опухоли в наружные глазодвигательные мышцы. После операции часто сохраняется.
Ограничение движений глаза: движение ограничено в направлении поражённой наружной глазодвигательной мышцы.
Отёк век и птоз: чаще возникают при более переднем расположении опухоли.
Снижение зрения и выпадение полей зрения: возникает при сдавлении зрительного нерва.
Боль: обычно нехарактерна, но может возникать при опухолях, расположенных у верхушки орбиты или в задних отделах орбиты.

Q Бывает ли боль при орбитальной гранулярноклеточной опухоли?

Боль обычно не характерна. Однако она может возникать, если опухоль расположена у верхушки орбиты или в задних отделах орбиты. Безболезненный медленно прогрессирующий экзофтальм и двоение в глазах — типичные начальные симптомы.

Клинические признаки (признаки, которые врач подтверждает при осмотре)

Экзофтальм: обычно осевой и умеренный. При передних опухолях может наблюдаться неосевой экзофтальм.
Изменения век: передние опухоли могут проявляться отёком век, пальпируемым узелком или птозом.
Изменения конъюнктивы: крупные очаги могут вызывать покраснение и отёк конъюнктивы.
Движения глаз: ограничены в направлении поражённой мышцы. Положительная проба на форсированное отведение указывает на механическое ограничение. В случаях GCT нижней прямой мышцы описан характерный признак: острота зрения 20/20 при взгляде прямо резко снижалась при взгляде вверх (Che et al., 2018) [6].
Зрачок: обычно нормальный. При сдавлении зрительного нерва появляется относительный афферентный зрачковый дефект (RAPD). Редко из-за вовлечения цилиарного ганглия может возникать тонический зрачок.
Острота зрения и цветоощущение: в начале сохранены, но снижаются при вовлечении зрительного нерва.
Поле зрения: могут выявляться дугообразные или центральные скотомы.
Глазное дно: обычно без изменений. В запущенных случаях отмечают бледность и отек диска зрительного нерва. При задних опухолях возникают складки сосудистой оболочки и вдавление склеры.

3. Причины и факторы риска

Орбитальная гранулоклеточная опухоль происходит из клеток Шванна и спорадически возникает вдоль периферических нервов орбиты или орбитальных ветвей, иннервирующих наружные мышцы глаза. Ранее считалось, что она имеет мышечное происхождение (старое название: гранулоклеточная миобластома), но сейчас ее относят к нейроэктодермальным опухолям с дифференцировкой клеток Шванна.

Установлено, что в ее развитии участвуют аномальное накопление лизосом внутри опухолевых клеток и нарушение пути V-ATPase. Повторяющиеся соматические мутации с потерей функции в ATP6AP1 и ATP6AP2 выявляются примерно у 72% спорадических гранулоклеточных опухолей и считаются патогномоничными (Pareja et al., 2018)[1]. Отключение этих генов в клетках Шванна in vitro вызывает накопление лизосом и переход к опухолеподобному фенотипу.

Экологические, поведенческие и генетические факторы риска не установлены. Чаще всего встречается у взрослых 30–60 лет, с небольшим преобладанием у женщин.

4. Диагностика и методы обследования

Лучевая диагностика

При визуализации опухолей орбиты необходимо получать аксиальные и корональные срезы толщиной 3 мм или меньше; полезны STIR-изображения с подавлением жира.

КТ: четко отграниченное, однородное мягкотканное образование, изоденсное или слегка гиперденсное по сравнению с мышцей. Изменения в соседней кости редки. Отмечается умеренное и однородное контрастное усиление.
Т1-взвешенное МР-изображение: изоинтенсивно серому веществу (Ahdoot & Rodgers, 2005)[4].
МРТ T2-взвешенные изображения: низкий или изоинтенсивный сигнал. Это важный дифференциальный признак по сравнению с T2-гиперинтенсивностью, которую обычно дают доброкачественные орбитальные опухоли.
МРТ с гадолинием: показывает слабое до выраженного усиление, при этом возможно сильное периферическое усиление.
Диффузионно-взвешенные изображения: как правило, ограничение диффузии отсутствует. В исследовании Qi и соавт. у 8 случаев GCT наружных мышц глаза впервые были систематически описаны функциональные МРТ-признаки, включая DWI и динамическую контрастную МРТ, что указало на возможность различать доброкачественные и злокачественные формы по кажущемуся коэффициенту диффузии [3].

Гистопатология и иммуногистохимия

Окончательный диагноз устанавливают по гистопатологическому и иммуногистохимическому исследованию биоптата.

Гистопатологическая картина: полигональные клетки с обильной зернистой эозинофильной цитоплазмой и мелкими однородными ядрами, расположенные пластами или гнездами.
Окраска периодической кислотой Шиффа (PAS): PAS-положительная и диастазоустойчивая (диагностический признак).
Ультраструктура: видны окруженные мембраной электронноплотные лизосомы и миелиновые фигуры (mesaxon).

Ниже приведен иммуногистохимический профиль.

Окраска	Результат
S-100, SOX10, CD68	Положительный
нейрон-специфическая энолаза, виментин, калретинин, ингибин альфа	Положительно
цитокератин, десмин, актин гладких мышц	Отрицательно
миогенин, HMB-45, Melan-A	Отрицательно

Цитологические признаки, указывающие на злокачественную гранулярноклеточную опухоль: повышение клеточности, ядерный плеоморфизм, веретеновидная форма клеток, пузырьковые ядра с выраженными ядрышками, некроз и увеличение числа митозов.

Дифференциальная диагностика

Ниже приведены основные заболевания, которые необходимо дифференцировать. При орбитальной визуализации идиопатическое орбитальное воспаление (ранее — орбитальная воспалительная псевдоопухоль) позволяет сравнительно легко выявлять воспалительные очаги на МРТ, тогда как при тиреоидной офтальмопатии чаще всего утолщается нижняя прямая мышца, что совпадает с частой локализацией GCT, поэтому требуется осторожность при дифференциальной диагностике.

Шваннома

Общее: S-100 положительно.

Отличия: высокий сигнал на T2 (гранулярноклеточная опухоль — низкий или изоинтенсивный сигнал на T2). Гранулярной цитоплазмы нет. CD68 отрицательно.

Рабдомиосаркома

Характеристики: Чаще встречается у детей. Быстро прогрессирует. Десмин-положительная. Высокий сигнал на T2.

Отличия: Гранулярно-клеточная опухоль встречается у взрослых, растет медленно и десмин-отрицательная.

Альвеолярная саркома мягких тканей

Характеристики: S-100/SOX10-отрицательная. Сильная ядерная экспрессия TFE3. Генная слияние ASPL-TFE3.

Отличия: Гранулярно-клеточная опухоль S-100/SOX10-положительная. Слияния генов нет.

Тиреоидная офтальмопатия и идиопатическое орбитальное воспаление

Общее: Увеличение нижней прямой мышцы (при тиреоидной офтальмопатии нижняя прямая мышца также поражается чаще всего).

Отличия: Эти состояния характеризуются диффузным вовлечением мышц и жировой ткани и не образуют отдельного узла.

Q Какой признак на МРТ заставляет заподозрить орбитальную гранулярно-клеточную опухоль?

Характерная подсказка — низкий или изоинтенсивный сигнал на T2-взвешенных изображениях. Обычные доброкачественные опухоли орбиты (например, шваннома) дают высокий сигнал на T2, тогда как гранулярно-клеточная опухоль — низкий или изоинтенсивный сигнал на T2. Важно заподозрить ее, сочетая этот признак с локализацией в наружной глазной мышце, особенно в нижней прямой мышце.

5. Стандартное лечение

Хирургическое иссечение (терапия первой линии)

Полное хирургическое иссечение является терапией первой линии. Цель — широкое локальное иссечение с четкими краями резекции. Полное удаление доброкачественной опухоли обычно приводит к излечению.

Однако, поскольку опухоль имеет инфильтративный характер роста без истинной капсулы, на границе опухоли может возникать interdigitation с нормальными мышечными и нервными волокнами, что затрудняет получение чистых краев резекции. Если до операции имеется диплопия, она, как правило, сохраняется и после нее.

Основные послеоперационные осложнения: инфекция, кровотечение, подкожное кровоизлияние, потеря зрения, диплопия и необходимость повторной операции.

Наблюдение

Наблюдение оправдано, если соблюдаются все следующие условия.

Нет признаков злокачественности по результатам биопсии
Нет компрессионной оптической нейропатии
Считается, что хирургическое иссечение приведет к высокой заболеваемости

Во время наблюдения продолжайте регулярный контроль с помощью визуализационных исследований и офтальмологических осмотров.

Лучевая терапия / протонная терапия

Считается, что традиционная лучевая терапия неэффективна при опухоли из зернистых клеток, и имеются сообщения о случаях отсутствия ответа, потребовавших экзентерации орбиты.

Протонная терапия, как сообщалось, вызывает выраженное уменьшение опухоли и облегчение симптомов при неполном удалении. Barrantes и соавт. сообщили, что протонная терапия привела к значительному уменьшению остаточной опухоли и улучшению симптомов при неполностью удаленном очаге в верхушке орбиты, прилежащем к зрительному нерву [5]. Ее преимущество в том, что можно точно подвести дозу и защитить чувствительные ткани вокруг орбиты.

Медицинское лечение

При злокачественной зернисто-клеточной опухоли и метастатическом заболевании пробовали химиотерапию, таргетную антиангиогенную терапию и иммунотерапию, но на данный момент доказанной эффективности нет.

Даже если опухоль удается удалить полностью, предоперационная диплопия после операции, вероятнее всего, сохранится. Перед операцией необходимо полноценное информированное согласие.
Считается, что традиционная лучевая терапия малоэффективна при зернисто-клеточных опухолях.
Эффективность медицинского лечения, такого как химиотерапия, не установлена, и при злокачественных зернисто-клеточных опухолях или метастазах требуется индивидуальная оценка.

Q Что происходит, если опухоль не удается полностью удалить во время операции?

Из-за инфильтративного характера роста может быть трудно добиться чистых краев резекции. Есть редкие сообщения о самопроизвольном уменьшении после неполного удаления, и в качестве гипотезы предлагается участие иммунно-опосредованного процесса. Наблюдение и протонная терапия тоже являются вариантами.

6. Патофизиология и подробный механизм развития

Орбитальные зернисто-клеточные опухоли возникают вдоль периферических нервов в жировой клетчатке орбиты или вдоль моторных ветвей, иннервирующих наружные мышцы глаза. Чаще всего поражается нижняя прямая мышца, примерно в 42% случаев, затем медиальная и верхняя прямая мышцы.

У опухоли нет истинной капсулы, и она демонстрирует инфильтративный характер роста. На границе опухоли происходит взаимное переплетение с нормальными мышечными и нервными волокнами. Это затрудняет получение чистых краев при хирургическом удалении.

Основная цепочка патологических процессов:

Поражение наружных мышц глаза: если опухоль прорастает в наружные мышцы глаза, могут возникать ограничение движений и двоение в глазах. Это может сохраняться и после операции.
Поражение зрительного нерва и вершины орбиты: сдавление зрительного нерва может вызывать компрессионную оптическую нейропатию, приводя к снижению зрения и выпадению полей зрения.
Поражение ресничного ганглия: в редких случаях может вызывать тонический зрачок.

Рост опухоли медленный, она увеличивается в течение нескольких лет. Редко сообщалось о спонтанной регрессии после неполного удаления, и была предложена иммунно-опосредованная процесс, однако механизм остается неясным.

На молекулярном уровне соматические мутации с потерей функции в ATP6AP1 и ATP6AP2 (примерно у 70% спорадических гранулоклеточных опухолей) нарушают закисление эндосом. Это приводит к накоплению материала в лизосомах и превращает клетки в характерную гранулоклеточную морфологию.

7. Новейшие исследования и будущие перспективы (отчеты на стадии исследований)

Понимание молекулярной патологии: мутации ATP6AP1/ATP6AP2

Соматические мутации в ATP6AP1 и ATP6AP2 (регуляторы эндосомального pH в комплексе протонного насоса V-ATPase) были выявлены примерно у 70% спорадических гранулоклеточных опухолей и считаются pathognomonic. Показано, что подавление ATP6AP1/2 в клетках Шванна in vitro вызывает накопление лизосом и фенотип опухолеобразования, и эти мутации привлекают внимание как кандидаты на молекулярные мишени для терапии гранулоклеточной опухоли.

Исследовательское применение протонной терапии

При неполном удалении опухоли, особенно в случаях, когда она прилежит к зрительному нерву, имеются сообщения об уменьшении опухоли и сохранении зрительной функции при протонной терапии. Эти данные указывают на то, что протонная терапия может быть эффективной при гранулезоклеточных опухолях, не отвечающих на обычную лучевую терапию, однако число случаев ограничено, и ее роль как стандартного лечения не установлена.

Попытки системного лечения злокачественной гранулезоклеточной опухоли

Для злокачественной гранулезоклеточной опухоли и метастатического заболевания предпринимались попытки химиотерапии, таргетной антиангиогенной терапии и иммунотерапии. Однако на данный момент ни один из этих подходов не доказал эффективность, и их применение остается на уровне экспериментального использования в отдельных случаях.

Гипотеза спонтанной регрессии и иммунно-опосредованного механизма при доброкачественной гранулезоклеточной опухоли

Имеются редкие описания случаев спонтанной регрессии опухоли после неполного удаления. Предполагается, что в этом может участвовать иммунно-опосредованный процесс, однако механизм остается неясным, а воспроизводимость неизвестна.

Исследование различения доброкачественных и злокачественных образований по apparent diffusion coefficient

Изучается возможность различать доброкачественные и злокачественные поражения с помощью значений apparent diffusion coefficient (ADC), рассчитанных по данным диффузионно-взвешенной МРТ. На данный момент диагностическая полезность этого подхода не установлена.

8. Литература

Pareja F, Brandes AH, Basili T, et al. Loss-of-function mutations in ATP6AP1 and ATP6AP2 in granular cell tumors. Nat Commun. 2018;9(1):3533. PMID: 30166553. doi:10.1038/s41467-018-05886-y
Li XF, Qian J, Yuan YF, Bi YW, Zhang R. Orbital granular cell tumours: clinical and pathologic characteristics of six cases and literature review. Eye (Lond). 2016;30(4):529-537. PMID: 26742863. doi:10.1038/eye.2015.268
Qi M, Zhang F, Pan Y, Chen Y, Ren J, Sha Y. CT and MRI features of extraocular muscle granular cell tumour: preliminary experience in eight cases. Clin Radiol. 2022;77(4):e312-e318. PMID: 34980459. doi:10.1016/j.crad.2021.12.007
Ahdoot M, Rodgers IR. Granular cell tumor of the orbit: magnetic resonance imaging characteristics. Ophthalmic Plast Reconstr Surg. 2005;21(5):395-397. PMID: 16234712. doi:10.1097/01.iop.0000173193.56711.e2
Barrantes PC, Zhou P, MacDonald SM, Ioakeim-Ioannidou M, Lee NG. Granular Cell Tumor of the Orbit: Review of the Literature and a Proposed Treatment Modality. Ophthalmic Plast Reconstr Surg. 2022;38(2):122-131. doi:10.1097/IOP.0000000000002038. PMID:34406152.
Che L, He P, Fan B, Li GY. Case report: an intriguing sign in a patient with an inferior rectus muscle granular cell tumor. Medicine (Baltimore). 2018;97(50):e13624. PMID: 30558046. doi:10.1097/MD.0000000000013624