U tế bào hạt hốc mắt

Điểm chính cần biết

U tế bào hạt hốc mắt là một khối u mô mềm lành tính cực kỳ hiếm gặp, chiếm khoảng 3% trong tất cả các u tế bào hạt xảy ra ở hốc mắt.
U này có nguồn gốc từ tế bào Schwann (tế bào bao dây thần kinh ngoại biên) và thường xuất hiện ở các cơ vận nhãn, đặc biệt là cơ trực dưới.
Các triệu chứng chính là lồi mắt tiến triển chậm, nhìn đôi và hạn chế vận động mắt.
Trên MRI, tín hiệu T2 giảm đến đồng tín hiệu là dấu hiệu quan trọng để phân biệt với các u hốc mắt lành tính điển hình, vốn thường tăng tín hiệu T2.
Chuyển dạng ác tính xảy ra ở dưới 7% trường hợp, nhưng xác nhận mô bệnh học là cần thiết để chẩn đoán xác định.
Cắt bỏ phẫu thuật hoàn toàn là phương pháp điều trị đầu tay, và việc đảm bảo bờ cắt có thể khó do sự phát triển xâm nhập.
Đã có báo cáo về sự thoái triển của khối u với liệu pháp chùm proton trong các trường hợp cắt bỏ không hoàn toàn.

1. U tế bào hạt ở ổ mắt là gì?

U tế bào hạt ở ổ mắt (granular cell tumor, GCT) là một khối u mô mềm hiếm gặp có nguồn gốc từ tế bào Schwann (tế bào bao dây thần kinh ngoại biên). Khối u này gồm các tế bào đa giác với bào tương hạt ưa eosin phong phú, và bào tương dạng hạt này phản ánh các thể vùi nội bào giàu lysosome. Hiện nay, nó được xếp loại là một khối u bao dây thần kinh ngoại biên có biệt hóa nguồn gốc ngoại bì thần kinh, và thuật ngữ cũ “granular cell myoblastoma” không còn được dùng.

Khối u này được Abrikossoff báo cáo lần đầu vào năm 1926. Phần lớn u tế bào hạt xuất hiện ở vùng đầu và cổ, đặc biệt là lưỡi, còn các trường hợp ở ổ mắt chỉ chiếm khoảng 3% tổng số ca. Bệnh gặp nhiều nhất ở người lớn từ 30 đến 60 tuổi, và trường hợp ở trẻ em rất hiếm. Có xu hướng gặp ở nữ nhiều hơn một chút, và tỷ lệ cao hơn nhẹ ở người Mỹ gốc Phi đã được ghi nhận, nhưng dữ liệu còn hạn chế.

Trong ổ mắt, khối u này thường gặp ở các cơ vận nhãn ngoài, đặc biệt là cơ thẳng dưới, và một tổng quan tài liệu cho thấy cơ vận nhãn ngoài bị ảnh hưởng ở khoảng 67–70% trường hợp, trong đó cơ thẳng dưới chiếm khoảng 40% (Li et al., 2016)[2]. Chuyển dạng ác tính được cho là dưới 7%.

Q U tế bào hạt ở ổ mắt hiếm đến mức nào?

Khoảng 3% u tế bào hạt xảy ra ở ổ mắt. Đây cũng là một loại rất hiếm trong các khối u ổ mắt, và thường gặp nhất ở người lớn 30 đến 60 tuổi. Trường hợp ở trẻ em cực kỳ hiếm.

2. Triệu chứng chính và dấu hiệu lâm sàng

Triệu chứng tự nhận thấy

Lồi mắt: phản ánh một khối ở ổ mắt một bên phát triển chậm. Đây là một trong những triệu chứng đầu tiên thường gặp nhất.
Song thị: do khối u xâm lấn các cơ vận nhãn ngoài. Tình trạng này thường vẫn còn sau phẫu thuật.
Hạn chế vận động nhãn cầu: vận động bị hạn chế theo hướng của cơ vận nhãn ngoài bị ảnh hưởng.
Sưng mi mắt và sụp mi: dễ gặp hơn khi khối u nằm ở phía trước.
Giảm thị lực và khuyết thị trường: xuất hiện khi dây thần kinh thị giác bị chèn ép.
Đau: nói chung không thường gặp, nhưng có thể xảy ra ở khối u nằm ở đỉnh hốc mắt hoặc phần sau của hốc mắt.

Q U tế bào hạt hốc mắt có đau không?

Đau thường không điển hình. Tuy nhiên, đau có thể xảy ra khi khối u nằm ở đỉnh hốc mắt hoặc phần sau của hốc mắt. Lồi mắt không đau, tiến triển chậm và nhìn đôi là những triệu chứng khởi phát điển hình.

Dấu hiệu lâm sàng (những dấu hiệu bác sĩ xác nhận khi khám)

Lồi mắt: thường theo trục và nhẹ. U ở phía trước có thể gây lồi mắt không theo trục.
Dấu hiệu mi mắt: u ở phía trước có thể biểu hiện bằng sưng mi, nốt sờ thấy được hoặc sụp mi.
Dấu hiệu kết mạc: tổn thương lớn có thể gây sung huyết kết mạc và phù kết mạc.
Vận nhãn: bị hạn chế theo hướng của cơ bị ảnh hưởng. Nghiệm pháp kéo cưỡng bức dương tính gợi ý hạn chế cơ học. Trong các trường hợp GCT của cơ thẳng dưới, đã ghi nhận một dấu hiệu đặc trưng là thị lực 20/20 khi nhìn thẳng giảm rõ rệt khi nhìn lên (Che et al., 2018) [6].
Đồng tử: thường bình thường. Khi dây thần kinh thị giác bị chèn ép sẽ xuất hiện khiếm khuyết đồng tử hướng tâm tương đối (RAPD). Hiếm khi, đồng tử trương lực có thể xảy ra do tổn thương hạch thể mi.
Thị lực và nhận biết màu sắc: ban đầu còn bảo tồn, nhưng giảm khi dây thần kinh thị giác bị ảnh hưởng.
Thị trường: có thể thấy ám điểm hình cung hoặc ám điểm trung tâm.
Đáy mắt: thường bình thường. Ở các trường hợp tiến triển, thấy gai thị nhạt màu và phù nề. Với khối ở phía sau, có thể thấy nếp gấp hắc mạc và lõm củng mạc.

3. Nguyên nhân và yếu tố nguy cơ

U tế bào hạt hốc mắt có nguồn gốc từ tế bào Schwann và xuất hiện lẻ tẻ dọc theo các dây thần kinh ngoại biên trong hốc mắt hoặc các nhánh hốc mắt chi phối cơ vận nhãn. Trước đây người ta cho rằng u này có nguồn gốc từ cơ (tên cũ: myoblastoma tế bào hạt), nhưng hiện nay được xếp là một khối u nguồn gốc ngoại bì thần kinh với biệt hóa tế bào Schwann.

Đã rõ rằng sự tích tụ lysosome bất thường bên trong tế bào u và rối loạn chức năng của đường V-ATPase có liên quan đến sự phát triển của bệnh. Các đột biến soma mất chức năng tái diễn ở ATP6AP1 và ATP6AP2 được thấy ở khoảng 72% u tế bào hạt lẻ tẻ và được xem là dấu hiệu bệnh học đặc trưng (Pareja et al., 2018)[1]. Khi làm im lặng các gen này trong tế bào Schwann in vitro, sẽ gây tích tụ lysosome và chuyển sang kiểu hình giống khối u.

Chưa xác định được yếu tố nguy cơ về môi trường, hành vi hoặc di truyền. Bệnh gặp nhiều nhất ở người lớn 30 đến 60 tuổi, với nữ hơi nhiều hơn.

4. Chẩn đoán và phương pháp xét nghiệm

Hình ảnh học

Khi chẩn đoán hình ảnh u hốc mắt, cần chụp các lát cắt ngang và vành với độ dày 3 mm hoặc nhỏ hơn, và hình STIR ức chế mỡ rất hữu ích.

CT: khối mô mềm đồng nhất, ranh giới rõ, đậm độ bằng đến hơi cao hơn cơ. Thay đổi ở xương lân cận hiếm gặp. Có ngấm thuốc cản quang mức độ vừa và đồng nhất.
Ảnh MRI T1-weighted: có tín hiệu tương đương với chất xám (Ahdoot & Rodgers, 2005)[4].
MRI T2: tín hiệu thấp đến đồng tín hiệu. Đây là một điểm phân biệt quan trọng so với tín hiệu T2 cao thường thấy ở các khối u hốc mắt lành tính.
MRI tăng cường gadolinium: cho thấy mức tăng cường nhẹ đến mạnh, và có thể thấy tăng cường ngoại vi rõ.
Hình ảnh khuếch tán: nhìn chung không có hạn chế khuếch tán. Trong nghiên cứu của Qi và cộng sự trên 8 trường hợp GCT ở cơ vận nhãn, các phát hiện MRI chức năng bao gồm DWI và MRI tương phản động được báo cáo có hệ thống lần đầu tiên, gợi ý khả năng phân biệt lành/tác bằng hệ số khuếch tán biểu kiến [3].

Mô bệnh học và hóa mô miễn dịch

Chẩn đoán xác định được thực hiện bằng xét nghiệm mô bệnh học và hóa mô miễn dịch từ sinh thiết.

Hình ảnh mô bệnh học: các tế bào đa giác với bào tương ái toan dạng hạt phong phú và nhân nhỏ đồng nhất, sắp xếp thành đám hoặc ổ.
Nhuộm periodic acid–Schiff (PAS): dương tính PAS và kháng diastase (dấu ấn chẩn đoán).
Siêu cấu trúc: thấy các lysosome có màng bao quanh, đậm điện tử và các hình myelin (mesaxon).

Dưới đây là hồ sơ hóa mô miễn dịch.

Nhuộm	Kết quả
S-100, SOX10, CD68	Dương tính
enolase đặc hiệu neuron, vimentin, calretinin, inhibin alpha	Dương tính
cytokeratin, desmin, actin cơ trơn	Âm tính
myogenin, HMB-45, Melan-A	Âm tính

Đặc điểm tế bào học gợi ý u tế bào hạt ác tính: tăng mật độ tế bào, đa hình nhân, hình thái tế bào hình thoi, nhân dạng túi với hạch nhân nổi bật, hoại tử và tăng phân bào.

Chẩn đoán phân biệt

Các bệnh chính cần phân biệt được liệt kê dưới đây. Trong chẩn đoán hình ảnh hốc mắt, viêm hốc mắt vô căn (trước đây là giả u viêm hốc mắt) có thể nhận biết khá dễ các tổn thương viêm trên MRI, trong khi bệnh mắt tuyến giáp thường có phì đại cơ thẳng dưới, chồng lấp với vị trí hay gặp của GCT, nên cần thận trọng khi chẩn đoán phân biệt.

U bao thần kinh

Điểm chung: S-100 dương tính.

Khác biệt: tín hiệu cao trên T2 (u tế bào hạt có tín hiệu thấp đến đồng tín hiệu trên T2). Không có bào tương hạt. CD68 âm tính.

Sarcoma cơ vân

Đặc điểm: Thường gặp ở trẻ em. Tiến triển nhanh. Dương tính với desmin. Tăng tín hiệu trên T2.

Khác biệt: U tế bào hạt gặp ở người lớn, tiến triển chậm, âm tính với desmin.

Sarcoma mô mềm dạng phế nang

Đặc điểm: Âm tính với S-100/SOX10. Biểu hiện nhân TFE3 mạnh. Có dung hợp gen ASPL-TFE3.

Khác biệt: U tế bào hạt dương tính với S-100/SOX10. Không có dung hợp gen.

Bệnh mắt do tuyến giáp và viêm hốc mắt vô căn

Điểm chung: Phì đại cơ thẳng dưới (trong bệnh mắt do tuyến giáp, cơ thẳng dưới cũng là cơ thường bị ảnh hưởng nhất).

Khác biệt: Các bệnh này cho thấy tổn thương lan tỏa ở cơ và mỡ, không tạo thành khối riêng biệt.

Q Dấu hiệu nào trên MRI gợi ý u tế bào hạt ở hốc mắt?

Dấu hiệu điển hình là tín hiệu thấp đến đồng tín hiệu trên hình T2. Các u hốc mắt lành tính thông thường (như schwannoma) có tín hiệu cao trên T2, trong khi u tế bào hạt lại có tín hiệu thấp đến đồng tín hiệu trên T2. Cần nghi ngờ khi kết hợp dấu hiệu này với vị trí ở cơ ngoài nhãn cầu, đặc biệt là cơ thẳng dưới.

5. Điều trị tiêu chuẩn

Phẫu thuật cắt bỏ (điều trị hàng đầu)

Cắt bỏ hoàn toàn bằng phẫu thuật là điều trị hàng đầu. Mục tiêu là cắt rộng tại chỗ với rìa cắt rõ. Loại bỏ hoàn toàn khối u lành tính thường dẫn đến khỏi bệnh.

Tuy nhiên, vì khối u có kiểu phát triển xâm nhập mà không có vỏ thật sự, có thể xảy ra hiện tượng interdigitation với cơ và các sợi thần kinh bình thường ở rìa khối u, khiến việc đạt được rìa cắt sạch đôi khi khó khăn. Nếu có nhìn đôi trước mổ, tình trạng này thường còn kéo dài sau mổ.

Các biến chứng chính sau mổ: nhiễm trùng, chảy máu, xuất huyết dưới da, mất thị lực, nhìn đôi và cần mổ lại.

Theo dõi

Theo dõi được xem là hợp lý nếu đáp ứng đầy đủ tất cả các điều kiện sau.

Sinh thiết không có bằng chứng ác tính
Không có bệnh lý thần kinh thị giác do chèn ép
Đánh giá rằng phẫu thuật cắt bỏ sẽ gây tỷ lệ bệnh tật cao

Trong thời gian theo dõi, tiếp tục giám sát hình ảnh định kỳ và khám mắt.

Xạ trị / điều trị bằng proton

Xạ trị thông thường được cho là không hiệu quả đối với u tế bào hạt, và có báo cáo về các trường hợp không đáp ứng và phải cắt bỏ toàn bộ hốc mắt.

Liệu pháp proton đã được báo cáo là gây thoái triển rõ rệt khối u và giảm triệu chứng trong các trường hợp cắt bỏ không hoàn toàn. Barrantes và cộng sự báo cáo rằng liệu pháp proton giúp khối u còn sót lại giảm đáng kể và cải thiện triệu chứng trong một trường hợp cắt bỏ không hoàn toàn ở đỉnh hốc mắt, sát dây thần kinh thị giác [5]. Phương pháp này có ưu điểm là có thể đưa liều tập trung và bảo vệ các mô nhạy cảm quanh hốc mắt.

Điều trị nội khoa

Hóa trị, điều trị chống tạo mạch nhắm mục tiêu và liệu pháp miễn dịch đã được thử cho u tế bào hạt ác tính và bệnh di căn, nhưng hiện chưa có hiệu quả được chứng minh.

Q Điều gì xảy ra nếu không thể cắt bỏ hoàn toàn khối u trong phẫu thuật?

Do kiểu phát triển xâm nhập, có thể khó đạt được rìa cắt sạch. Có những báo cáo hiếm gặp về khối u tự thoái lui sau cắt bỏ không hoàn toàn, và giả thuyết cho rằng có liên quan đến một quá trình qua trung gian miễn dịch. Theo dõi và liệu pháp proton cũng là các lựa chọn.

6. Sinh lý bệnh và cơ chế khởi phát chi tiết

U tế bào hạt hốc mắt phát sinh dọc theo các dây thần kinh ngoại biên trong mỡ hốc mắt hoặc các nhánh vận động chi phối các cơ vận nhãn. Cơ thẳng dưới là vị trí thường gặp nhất, khoảng 42%, tiếp theo là cơ thẳng trong và cơ thẳng trên.

Khối u không có bao thật sự và có kiểu phát triển xâm nhập. Ở rìa khối u có sự xen kẽ với các sợi cơ và sợi thần kinh bình thường. Điều này khiến việc đạt được rìa cắt sạch trong phẫu thuật trở nên khó khăn.

Chuỗi chính của các quá trình bệnh lý:

Tổn thương các cơ ngoài nhãn cầu: khi khối u xâm lấn các cơ ngoài nhãn cầu, có thể gây hạn chế vận động và nhìn đôi. Tình trạng này cũng có thể kéo dài sau phẫu thuật.
Tổn thương dây thần kinh thị giác và đỉnh hốc mắt: chèn ép dây thần kinh thị giác có thể gây bệnh thần kinh thị giác do chèn ép, dẫn đến giảm thị lực và khuyết thị trường.
Tổn thương hạch mi: hiếm khi có thể gây đồng tử trương lực.

Khối u phát triển chậm, lớn dần trong nhiều năm. Đã hiếm khi ghi nhận hiện tượng thoái triển tự phát sau cắt bỏ không hoàn toàn, và một quá trình qua trung gian miễn dịch đã được đề xuất, nhưng cơ chế vẫn chưa được làm rõ.

Ở mức độ phân tử, các đột biến mất chức năng soma ở ATP6AP1 và ATP6AP2 (khoảng 70% trong u tế bào hạt rải rác) làm rối loạn quá trình axit hóa endosome. Điều này gây tích tụ vật chất trong lysosome và làm tế bào chuyển sang hình thái tế bào hạt đặc trưng.

7. Nghiên cứu mới nhất và triển vọng tương lai (các báo cáo giai đoạn nghiên cứu)

Hiểu rõ bệnh lý phân tử: các đột biến ATP6AP1/ATP6AP2

Các đột biến soma ở ATP6AP1 và ATP6AP2 (các yếu tố điều hòa pH endosome của phức hợp bơm proton V-ATPase) đã được xác định trong khoảng 70% u tế bào hạt rải rác và được coi là mang tính bệnh lý đặc hiệu (pathognomonic). Việc làm câm ATP6AP1/2 trong tế bào Schwann in vitro đã được chứng minh gây tích tụ lysosome và kiểu hình tạo khối u, và các đột biến này đang được chú ý như những ứng viên đích phân tử cho điều trị u tế bào hạt.

Ứng dụng thăm dò của xạ trị proton

Trong các trường hợp cắt bỏ không hoàn toàn, đặc biệt khi tổn thương nằm sát dây thần kinh thị giác, đã có báo cáo về việc khối u co lại và bảo tồn chức năng thị giác với xạ trị proton. Những kết quả này cho thấy xạ trị proton có thể có hiệu quả đối với u tế bào hạt không đáp ứng với xạ trị thông thường, nhưng số ca còn ít và vai trò của phương pháp này như một điều trị chuẩn vẫn chưa được xác lập.

Nỗ lực điều trị toàn thân cho u tế bào hạt ác tính

Đối với u tế bào hạt ác tính và bệnh di căn, hóa trị, điều trị nhắm trúng đích ức chế tân sinh mạch và liệu pháp miễn dịch đã được thử. Tuy nhiên, hiện chưa có phương pháp nào chứng minh được hiệu quả, và chúng chỉ dừng ở mức sử dụng thử nghiệm trong từng ca bệnh.

Giả thuyết về sự thoái lui tự nhiên và cơ chế qua trung gian miễn dịch ở u tế bào hạt lành tính

Có những báo cáo ca hiếm gặp về khối u tự thoái lui sau khi cắt bỏ không hoàn toàn. Một quá trình qua trung gian miễn dịch được đề xuất là yếu tố có thể liên quan, nhưng cơ chế vẫn chưa rõ và tính lặp lại cũng chưa được biết.

Nghiên cứu phân biệt lành tính/ác tính bằng hệ số khuếch tán biểu kiến

Khả năng phân biệt tổn thương lành tính và ác tính bằng giá trị hệ số khuếch tán biểu kiến (ADC) được tính từ hình ảnh khuếch tán đang được nghiên cứu. Hiện tại, giá trị chẩn đoán của phương pháp này chưa được xác lập.

8. Tài liệu tham khảo

Pareja F, Brandes AH, Basili T, et al. Loss-of-function mutations in ATP6AP1 and ATP6AP2 in granular cell tumors. Nat Commun. 2018;9(1):3533. PMID: 30166553. doi:10.1038/s41467-018-05886-y
Li XF, Qian J, Yuan YF, Bi YW, Zhang R. Orbital granular cell tumours: clinical and pathologic characteristics of six cases and literature review. Eye (Lond). 2016;30(4):529-537. PMID: 26742863. doi:10.1038/eye.2015.268
Qi M, Zhang F, Pan Y, Chen Y, Ren J, Sha Y. CT and MRI features of extraocular muscle granular cell tumour: preliminary experience in eight cases. Clin Radiol. 2022;77(4):e312-e318. PMID: 34980459. doi:10.1016/j.crad.2021.12.007
Ahdoot M, Rodgers IR. Granular cell tumor of the orbit: magnetic resonance imaging characteristics. Ophthalmic Plast Reconstr Surg. 2005;21(5):395-397. PMID: 16234712. doi:10.1097/01.iop.0000173193.56711.e2
Barrantes PC, Zhou P, MacDonald SM, Ioakeim-Ioannidou M, Lee NG. Granular Cell Tumor of the Orbit: Review of the Literature and a Proposed Treatment Modality. Ophthalmic Plast Reconstr Surg. 2022;38(2):122-131. doi:10.1097/IOP.0000000000002038. PMID:34406152.
Che L, He P, Fan B, Li GY. Case report: an intriguing sign in a patient with an inferior rectus muscle granular cell tumor. Medicine (Baltimore). 2018;97(50):e13624. PMID: 30558046. doi:10.1097/MD.0000000000013624