تومور سلول‌های گرانولار اربیت

نکات کلیدی در یک نگاه

تومور سلول‌های گرانولار اربیت یک تومور خوش‌خیم بافت نرم بسیار نادر است و حدود ۳٪ از همه تومورهای سلول‌های گرانولار که در اربیت رخ می‌دهند را تشکیل می‌دهد.
منشأ آن از سلول‌های شوان (سلول‌های غلاف اعصاب محیطی) است و بیشتر در عضلات خارج‌چشمی، به‌ویژه عضله راست تحتانی، دیده می‌شود.
علائم اصلی عبارت‌اند از بیرون‌زدگی آهسته‌پیشرونده چشم، دوبینی و محدودیت حرکت چشم.
در MRI، سیگنال T2 پایین تا هم‌سیگنال، نشانه‌ای مهم برای افتراق آن از تومورهای خوش‌خیم معمول اربیت است که معمولاً در T2 پرسیگنال هستند.
تبدیل بدخیم در کمتر از ۷٪ موارد رخ می‌دهد، اما تأیید هیستوپاتولوژیک برای قطعی کردن تشخیص ضروری است.
برداشت کامل جراحی، درمان خط اول است و به دلیل رشد نفوذی، تضمین حاشیه مناسب ممکن است دشوار باشد.
در موارد برداشت ناقص، گزارش‌هایی از کاهش تومور با پرتودرمانی پروتونی وجود دارد.

1. تومور سلول گرانولار اربیتال چیست؟

تومور سلول گرانولار اربیتال (granular cell tumor, GCT) یک تومور نادر بافت نرم است که از سلول‌های شوان (سلول‌های غلاف عصبی محیطی) منشأ می‌گیرد. این تومور از سلول‌های چندضلعی با سیتوپلاسم گرانولار ائوزینوفیلیک فراوان تشکیل شده است و این سیتوپلاسم گرانولار نشان‌دهندهٔ اجسام درون‌سلولی غنی از لیزوزوم است. امروزه این تومور در گروه تومورهای غلاف عصب محیطی با تمایز نورواکتودرمال طبقه‌بندی می‌شود و اصطلاح قدیمی “میوبلاستوما سلول گرانولار” دیگر استفاده نمی‌شود.

این تومور برای نخستین بار در سال 1926 توسط Abrikossoff گزارش شد. بیشتر تومورهای سلول گرانولار در ناحیه سر و گردن، به‌ویژه زبان، دیده می‌شوند و درگیری اربیت تنها حدود 3٪ از همه موارد را تشکیل می‌دهد. این تومور بیشتر در بزرگسالان 30 تا 60 ساله دیده می‌شود و در کودکان بسیار نادر است. اندکی شیوع بیشتر در زنان دیده می‌شود و گزارش‌هایی از بروز کمی بالاتر در آمریکایی‌های آفریقایی‌تبار وجود دارد، اما داده‌ها محدود است.

در اربیت، این تومور بیشتر در عضلات خارج‌چشمی، به‌ویژه راست تحتانی، دیده می‌شود و مرور مطالعات نشان داده است که درگیری عضلات خارج‌چشمی حدود 67 تا 70٪ موارد را شامل می‌شود و حدود 40٪ آن راست تحتانی را درگیر می‌کند (Li et al., 2016)[2]. تبدیل بدخیم کمتر از 7٪ موارد گزارش شده است.

Q تومور سلول گرانولار اربیتال چقدر نادر است؟

حدود 3٪ از تومورهای سلول گرانولار در اربیت رخ می‌دهند. این تومور حتی در میان تومورهای اربیتال هم بسیار نادر است و بیشتر در بزرگسالان 30 تا 60 ساله دیده می‌شود. موارد در کودکان بسیار نادر است.

2. علائم اصلی و یافته‌های بالینی

علائم محسوس برای بیمار

بیرون‌زدگی چشم: نشان‌دهندهٔ تودهٔ یک‌طرفهٔ اربیتال با رشد آهسته است. یکی از شایع‌ترین علائم اولیه است.
دوبینی: به علت تهاجم تومور به عضلات خارج‌چشمی ایجاد می‌شود. اغلب پس از جراحی هم باقی می‌ماند.
محدودیت حرکت چشم: حرکت در جهت عضلهٔ خارج‌چشمی درگیر محدود می‌شود.
تورم پلک و افتادگی پلک: در تومورهایی که در جلوی اربیت قرار دارند شایع‌تر است.
کاهش بینایی و نقص میدان دید: زمانی رخ می‌دهد که عصب بینایی تحت فشار قرار بگیرد.
درد: به طور کلی شایع نیست، اما در تومورهایی که در اپکس اربیت یا بخش خلفی اربیت قرار دارند می‌تواند رخ دهد.

Q آیا در تومور سلول غول‌دانه‌ای اربیت درد وجود دارد؟

درد معمولاً شایع نیست. با این حال، اگر تومور در اپکس اربیت یا بخش خلفی اربیت قرار داشته باشد، درد می‌تواند ایجاد شود. بیرون‌زدگی بدون درد و به‌تدریج پیش‌روندهٔ چشم و دوبینی از علائم اولیهٔ تیپیک هستند.

یافته‌های بالینی (یافته‌هایی که پزشک در معاینه تأیید می‌کند)

بیرون‌زدگی چشم: معمولاً محوری و خفیف است. در تومورهای قدامی، بیرون‌زدگی غیرمحوری نیز دیده می‌شود.
یافته‌های پلک: تومورهای قدامی ممکن است به صورت تورم پلک، ندول قابل لمس یا افتادگی پلک ظاهر شوند.
یافته‌های ملتحمه: ضایعات بزرگ می‌توانند باعث قرمزی ملتحمه و ادم ملتحمه شوند.
حرکات چشم: در جهت عضلهٔ درگیر محدود می‌شود. تست دوکشن اجباری مثبت، محدودیت مکانیکی را مطرح می‌کند. در موارد GCT عضلهٔ راست تحتانی، یک علامت مشخص گزارش شده است که در آن حدت بینایی 20/20 در نگاه مستقیم در نگاه رو به بالا به‌طور واضح کاهش می‌یابد (Che et al., 2018) [6].
مردمک: معمولاً طبیعی است. با فشار بر عصب بینایی، نقص نسبی آوران مردمکی (RAPD) دیده می‌شود. به‌ندرت، به دلیل درگیری گانگلیون مژگانی، مردمک تونیک ایجاد می‌شود.
حدت بینایی و دید رنگی: در ابتدا حفظ می‌شوند، اما با درگیری عصب بینایی کاهش می‌یابند.
میدان دید: اسکوتم قوسی یا اسکوتم مرکزی ممکن است دیده شود.
فوندوس: معمولاً طبیعی است. در موارد پیشرفته، رنگ‌پریدگی و تورم دیسک عصب بینایی دیده می‌شود. در توده‌های خلفی، چین‌های مشیمیه و فرورفتگی صلبیه دیده می‌شود.

3. علل و عوامل خطر

تومور سلول گرانولار اربیت از سلول‌های شوان منشأ می‌گیرد و به‌صورت پراکنده در امتداد اعصاب محیطی در اربیت یا شاخه‌های اربیتال که عضلات خارج‌چشمی را عصب‌دهی می‌کنند رخ می‌دهد. پیش‌تر تصور می‌شد منشأ آن عضله است (نام قدیمی: میوبلاستوم سلول گرانولار)، اما اکنون به‌عنوان یک تومور نورواکتودرم با تمایز سلول شوان طبقه‌بندی می‌شود.

مشخص شده است که تجمع غیرطبیعی لیزوزوم‌ها درون سلول‌های تومور و اختلال در مسیر V-ATPase در ایجاد آن نقش دارند. جهش‌های سوماتیک تکرارشونده از نوع loss-of-function در ATP6AP1 و ATP6AP2 در حدود 72٪ از تومورهای سلول گرانولار پراکنده دیده می‌شوند و پاتوگنومونیک در نظر گرفته می‌شوند (Pareja et al., 2018)[1]. خاموش‌سازی این ژن‌ها در سلول‌های شوان in vitro باعث تجمع لیزوزوم و تبدیل به فنوتیپ شبیه تومور می‌شود.

عوامل خطر محیطی، رفتاری یا ژنتیکی ثابت نشده‌اند. این بیماری بیشتر در بزرگسالان 30 تا 60 سال دیده می‌شود و اندکی در زنان شایع‌تر است.

4. تشخیص و روش‌های بررسی

تصویربرداری

در تصویربرداری تومورهای اربیت، گرفتن برش‌های اکسیال و کرونال با ضخامت 3 میلی‌متر یا کمتر ضروری است و تصاویر STIR با حذف چربی مفید هستند.

CT: توده بافت نرمِ خوش‌حد و همگن که نسبت به عضله هم‌چگال تا کمی پرچگال‌تر است. تغییرات استخوان مجاور نادر است. تقویت متوسط و همگن با ماده حاجب دارد.
تصویر MRI T1-weighted: هم‌سیگنال با ماده خاکستری (Ahdoot & Rodgers, 2005)[4].
MRI وزن‌دار T2: سیگنال کم تا هم‌سیگنال. این یک نکته افتراقی مهم در برابر سیگنال بالای T2 است که معمولاً در تومورهای خوش‌خیم اربیت دیده می‌شود.
MRI با گادولینیوم: تقویت خفیف تا شدید نشان می‌دهد و ممکن است تقویت محیطی شدید دیده شود.
تصویربرداری وزن‌دار انتشار: معمولاً محدودیت انتشار وجود ندارد. در مطالعه Qi و همکاران روی 8 مورد GCT عضلات خارج‌چشمی، یافته‌های MRI عملکردی شامل DWI و MRI دینامیک با کنتراست برای نخستین بار به‌صورت نظام‌مند گزارش شد و امکان افتراق خوش‌خیم/بدخیم را با ضریب انتشار ظاهری مطرح کرد [3].

هیستوپاتولوژی و ایمونوهیستوشیمی

تشخیص قطعی با بررسی هیستوپاتولوژیک و ایمونوهیستوشیمیِ نمونه بیوپسی انجام می‌شود.

هیستوپاتولوژی: سلول‌های چندضلعی با سیتوپلاسم ائوزینوفیلیک دانه‌دار فراوان و هسته‌های کوچک و یکنواخت که به‌صورت ورقه‌ای یا لانه‌ای排列 دارند.
رنگ‌آمیزی اسید پریودیک-شیف (PAS): PAS مثبت و مقاوم به دی‌آستاز (نشانۀ تشخیصی).
ساختار فوق‌ریز: لیزوزوم‌های دارای غشا و با چگالی الکترونی بالا و اشکال میلینی (mesaxon) دیده می‌شوند.

پروفایل ایمونوهیستوشیمی در زیر نشان داده شده است.

رنگ‌آمیزی	نتیجه
S-100، SOX10، CD68	مثبت
انولاز اختصاصی نورون، ویمنتین، کالرتینین، اینهیبین آلفا	مثبت
سیتوکراتین، دسمین، اکتین عضله صاف	منفی
میوژنین، HMB-45، Melan-A	منفی

ویژگی‌های سیتولوژیکِ مطرح‌کنندهٔ تومور سلول دانه‌دار بدخیم: افزایش سلولاریته، پلی‌مورفیسم هسته‌ای، شکل دوکی سلول‌ها، هسته‌های وزیکولار با هستک‌های برجسته، نکروز و افزایش میتوزها.

تشخیص افتراقی

بیماری‌های اصلی که باید از هم تفکیک شوند در زیر آمده‌اند. در تصویربرداری اربیت، التهاب اربیتال ایدیوپاتیک (که قبلاً شبه‌تومور التهابی اربیت نام داشت) ضایعات التهابی را در MRI نسبتاً خوب نشان می‌دهد، در حالی که در بیماری چشمی تیروئید، عضله رکتوس تحتانی اغلب بزرگ می‌شود که با محل شایع GCT همپوشانی دارد، بنابراین در تشخیص افتراقی باید دقت کرد.

شوانوما

نکته مشترک: S-100 مثبت.

تفاوت‌ها: سیگنال بالای T2 (تومور سلول دانه‌دار در T2 سیگنال پایین تا هم‌سیگنال دارد). سیتوپلاسم دانه‌دار ندارد. CD68 منفی.

رابدومیوسارکوم

ویژگی‌ها: در کودکان شایع‌تر است. به‌سرعت پیشرفت می‌کند. دسمین مثبت. سیگنال بالا در T2.

تفاوت‌ها: تومور سلول‌های گرانولار در بزرگسالان دیده می‌شود، آهسته پیشرفت می‌کند و دسمین منفی است.

سارکوم بافت نرم آلوئولار

ویژگی‌ها: S-100/SOX10 منفی. بیان هسته‌ای قوی TFE3. همجوشی ژنی ASPL-TFE3.

تفاوت‌ها: تومور سلول‌های گرانولار S-100/SOX10 مثبت است. همجوشی ژنی ندارد.

بیماری چشمی تیروئید و التهاب ایدیوپاتیک اربیت

نکته مشترک: بزرگ‌شدن عضله راست تحتانی (در بیماری چشمی تیروئید نیز راست تحتانی شایع‌ترین عضله درگیر است).

تفاوت‌ها: این‌ها درگیری گسترده عضلات و چربی را نشان می‌دهند و توده جداگانه تشکیل نمی‌دهند.

Q چه یافته‌ای در MRI به نفع تومور سلول‌های گرانولار اربیت است؟

نکته شاخص، سیگنال پایین تا هم‌سیگنال در تصاویر T2-weighted است. تومورهای خوش‌خیم معمول اربیت (مانند شوانوما) سیگنال بالای T2 دارند، در حالی که تومور سلول‌های گرانولار سیگنال پایین تا هم‌سیگنال در T2 نشان می‌دهد. مهم است که این یافته را همراه با محل قرارگیری در یک عضله خارج‌چشمی، به‌ویژه عضله راست تحتانی، در نظر گرفت.

5. درمان استاندارد

برداشت جراحی (درمان خط اول)

برداشت کامل جراحی درمان خط اول است. هدف، برداشت موضعی وسیع با حاشیه‌های واضح است. برداشتن کامل تومور خوش‌خیم معمولاً به بهبود کامل منجر می‌شود.

با این حال، چون تومور الگوی رشد تهاجمی و بدون کپسول واقعی دارد، ممکن است در مرز تومور بین بافت طبیعی عضله و رشته‌های عصبی interdigitation رخ دهد و به همین دلیل به‌دست آوردن حاشیه‌های تمیز دشوار باشد. اگر پیش از جراحی دوبینی وجود داشته باشد، احتمال دارد پس از آن نیز ادامه یابد.

عوارض اصلی پس از جراحی: عفونت، خون‌ریزی، خون‌مردگی زیرجلدی، از دست دادن بینایی، دوبینی، و نیاز به جراحی مجدد.

پیگیری

اگر همه موارد زیر برقرار باشد، پیگیری قابل توجیه است.

در نمونه‌برداری شواهدی از بدخیمی وجود ندارد
نوروپاتی بینایی فشاری وجود ندارد
برداشت جراحی از نظر ایجاد عوارض، پرخطر ارزیابی می‌شود

در طول پیگیری، پایش منظم تصویربرداری و معاینه‌های چشم‌پزشکی ادامه می‌یابد.

پرتودرمانی / درمان با پروتون

پرتودرمانی معمولی برای تومور سلول‌های گرانولار مؤثر نیست و گزارش‌هایی از مواردی وجود دارد که پاسخ نداده‌اند و به خارج‌سازی محتوای اربیت نیاز پیدا کرده‌اند.

پروتون‌درمانی گزارش شده است که در موارد برداشت ناقص، باعث کاهش چشمگیر تومور و بهبود علائم می‌شود. Barrantes و همکاران گزارش کردند که پروتون‌درمانی در ضایعه‌ای در اپکس اربیت که به‌طور ناقص برداشته شده و در مجاورت عصب بینایی بود، باعث کاهش قابل توجه تومور باقی‌مانده و بهبود علائم شد [5]. مزیت آن این است که می‌تواند دوز را به‌طور هدفمند به محل برساند و از بافت‌های حساس اطراف اربیت محافظت کند.

درمان پزشکی

شیمی‌درمانی، درمان هدفمند ضد رگ‌زایی و ایمنی‌درمانی برای تومور بدخیم سلول دانه‌دار و بیماری متاستاتیک امتحان شده‌اند، اما تاکنون اثربخشی اثبات‌شده‌ای ندارند.

Q اگر تومور در جراحی به‌طور کامل برداشته نشود چه می‌شود؟

به دلیل الگوی رشد نفوذی، ممکن است به‌دست‌آوردن حاشیه‌های تمیز دشوار باشد. گزارش‌های نادری از کوچک‌شدن خودبه‌خودی پس از برداشت ناقص وجود دارد و درگیر بودن یک فرایند میانجی‌گری‌شده توسط سیستم ایمنی به‌عنوان فرضیه مطرح شده است. پیگیری و پروتون‌درمانی نیز از گزینه‌ها هستند.

6. پاتوفیزیولوژی و سازوکار دقیق بروز

تومورهای سلول دانه‌دار اربیت در امتداد اعصاب محیطی داخل چربی اربیت یا در امتداد شاخه‌های حرکتی عصب‌دهنده به عضلات خارج‌چشمی ایجاد می‌شوند. عضله راست تحتانی شایع‌ترین محل است و حدود 42٪ را تشکیل می‌دهد، سپس عضلات راست داخلی و راست فوقانی.

این تومور کپسول واقعی ندارد و الگوی رشد نفوذی نشان می‌دهد. در حاشیه تومور، درهم‌تنیدگی با رشته‌های طبیعی عضله و عصب رخ می‌دهد. این موضوع دستیابی به حاشیه‌های تمیز را هنگام برداشت جراحی دشوار می‌کند.

زنجیرهٔ اصلی فرایندهای پاتولوژیک:

درگیری عضلات خارج‌چشمی: وقتی تومور به عضلات خارج‌چشمی تهاجم کند، محدودیت حرکت و دوبینی ایجاد می‌شود. این حالت می‌تواند پس از جراحی نیز باقی بماند.
درگیری عصب بینایی و اپکس اربیت: فشار بر عصب بینایی می‌تواند نوروپاتی فشاری عصب بینایی ایجاد کند و به کاهش دید و نقص میدان بینایی منجر شود.
درگیری گانگلیون مژگانی: به‌ندرت می‌تواند باعث مردمک تونیک شود.

رشد تومور آهسته است و طی چند سال بزرگ‌تر می‌شود. موارد نادری از پسرفت خودبه‌خودی پس از برداشت ناقص گزارش شده است و یک فرایند میانجی‌گری‌شده توسط سیستم ایمنی پیشنهاد شده، اما سازوکار آن هنوز روشن نیست.

در سطح مولکولی، جهش‌های سوماتیک loss-of-function در ATP6AP1 و ATP6AP2 (حدود 70٪ از تومورهای سلول گرانولی پراکنده) باعث اختلال در اسیدی شدن اندوزوم‌ها می‌شوند. این امر موجب تجمع مواد در لیزوزوم‌ها شده و سلول‌ها را به مورفولوژی مشخص سلول گرانولی تبدیل می‌کند.

7. جدیدترین پژوهش‌ها و چشم‌اندازهای آینده (گزارش‌های در مرحلهٔ پژوهش)

درک پاتولوژی مولکولی: جهش‌های ATP6AP1/ATP6AP2

جهش‌های سوماتیک در ATP6AP1 و ATP6AP2 (تنظیم‌کننده‌های pH اندوزومیِ کمپلکس پمپ پروتونی V-ATPase) در حدود 70٪ از تومورهای سلول گرانولی پراکنده شناسایی شده‌اند و pathognomonic محسوب می‌شوند. نشان داده شده است که خاموش‌سازی ATP6AP1/2 در سلول‌های شوان در شرایط in vitro باعث تجمع لیزوزومی و یک فنوتیپ تومورساز می‌شود، و این جهش‌ها به‌عنوان نامزدهای هدف مولکولی برای درمان تومور سلول گرانولی مورد توجه قرار گرفته‌اند.

کاربرد اکتشافی پرتودرمانی پروتونی

در موارد برداشت ناقص، به‌ویژه وقتی ضایعه در مجاورت عصب بینایی باشد، گزارش‌هایی از کوچک شدن تومور و حفظ عملکرد بینایی با پرتودرمانی پروتونی وجود دارد. این یافته‌ها نشان می‌دهند که پرتودرمانی پروتونی ممکن است برای تومورهای سلول گرانولار که به پرتو درمانی معمول پاسخ نمی‌دهند مؤثر باشد، اما تعداد موارد محدود است و جایگاه آن به‌عنوان درمان استاندارد هنوز تثبیت نشده است.

تلاش‌ها برای درمان سیستمیک تومور سلول گرانولار بدخیم

برای تومور سلول گرانولار بدخیم و بیماری متاستاتیک، شیمی‌درمانی، درمان هدفمند ضد رگ‌زایی و ایمونوتراپی امتحان شده‌اند. با این حال، تاکنون هیچ‌کدام اثربخشی ثابت‌شده‌ای نداشته‌اند و استفاده از آنها همچنان در حد کاربرد آزمایشی در موارد فردی است.

فرضیه پس‌روی خودبه‌خودی و مکانیسم میانجی‌گری ایمنی در تومور سلول گرانولار خوش‌خیم

گزارش‌های نادری از مواردی وجود دارد که تومور پس از برداشت ناقص به‌طور خودبه‌خودی پس‌رفت کرده است. یک فرایند میانجی‌گری‌شده توسط ایمنی به‌عنوان عامل احتمالی مطرح شده، اما مکانیسم آن هنوز روشن نیست و بازتولیدپذیری آن نیز نامعلوم است.

مطالعه افتراق خوش‌خیم/بدخیم با استفاده از ضریب انتشار ظاهری

امکان افتراق ضایعات خوش‌خیم و بدخیم با استفاده از مقادیر ضریب انتشار ظاهری (ADC) محاسبه‌شده از تصویربرداری وزن‌دار انتشار در حال بررسی است. در حال حاضر، سودمندی تشخیصی آن ثابت نشده است.

8. منابع

Pareja F, Brandes AH, Basili T, et al. Loss-of-function mutations in ATP6AP1 and ATP6AP2 in granular cell tumors. Nat Commun. 2018;9(1):3533. PMID: 30166553. doi:10.1038/s41467-018-05886-y
Li XF, Qian J, Yuan YF, Bi YW, Zhang R. Orbital granular cell tumours: clinical and pathologic characteristics of six cases and literature review. Eye (Lond). 2016;30(4):529-537. PMID: 26742863. doi:10.1038/eye.2015.268
Qi M, Zhang F, Pan Y, Chen Y, Ren J, Sha Y. CT and MRI features of extraocular muscle granular cell tumour: preliminary experience in eight cases. Clin Radiol. 2022;77(4):e312-e318. PMID: 34980459. doi:10.1016/j.crad.2021.12.007
Ahdoot M, Rodgers IR. Granular cell tumor of the orbit: magnetic resonance imaging characteristics. Ophthalmic Plast Reconstr Surg. 2005;21(5):395-397. PMID: 16234712. doi:10.1097/01.iop.0000173193.56711.e2
Barrantes PC, Zhou P, MacDonald SM, Ioakeim-Ioannidou M, Lee NG. Granular Cell Tumor of the Orbit: Review of the Literature and a Proposed Treatment Modality. Ophthalmic Plast Reconstr Surg. 2022;38(2):122-131. doi:10.1097/IOP.0000000000002038. PMID:34406152.
Che L, He P, Fan B, Li GY. Case report: an intriguing sign in a patient with an inferior rectus muscle granular cell tumor. Medicine (Baltimore). 2018;97(50):e13624. PMID: 30558046. doi:10.1097/MD.0000000000013624