神經鞘瘤
共同點：S-100陽性。
不同點：T2高訊號（顆粒細胞瘤為T2低至等訊號）。無顆粒狀胞質。CD68陰性。
眼眶顆粒細胞瘤
一目了然的重點
Section titled “一目了然的重點”1. 什麼是眼窩顆粒細胞瘤
Section titled “1. 什麼是眼窩顆粒細胞瘤”眼窩顆粒細胞瘤（granular cell tumor, GCT）是一種罕見的起源於施萬細胞（周圍神經鞘細胞）的軟組織腫瘤。它由具有豐富嗜酸性顆粒狀胞質的多角形細胞組成，而這種顆粒狀胞質反映了富含溶酶體的細胞內包涵體。現已將其歸類為具有神經外胚層分化的周圍神經鞘腫瘤，舊稱“顆粒細胞肌母細胞瘤”不再使用。
該腫瘤最早由Abrikossoff於1926年報告。大多數顆粒細胞瘤發生於頭頸部區域，尤其是舌，而發生於眼窩的僅約佔全部病例的3%。它最常見於30至60歲的成人，兒童病例極為罕見。女性略多見，非裔美國人的發病率略高，但資料有限。
在眼窩內，它好發於眼外肌（尤其是下直肌）；文獻回顧報告，約67%至70%的病例累及眼外肌，其中約40%侵犯下直肌（Li et al., 2016）[2]。惡性轉化率據稱不足7%。
Q
眼窩顆粒細胞瘤有多罕見？
A
大約3%的顆粒細胞瘤發生在眼窩。它在眼窩腫瘤中也屬於非常罕見的一類，最常見於30至60歲的成人。兒童病例極為罕見。
2. 主要症狀和臨床表現
Section titled “2. 主要症狀和臨床表現”- 眼球突出：反映出緩慢進展的單側眼窩腫塊。是最常見的首發症狀之一。
- 複視：由腫瘤浸潤眼外肌引起。術後也容易持續。
- 眼球運動受限：在受累的眼外肌方向上活動受限。
- 眼瞼腫脹和眼瞼下垂：在位於前方的腫瘤中更常見。
- 視力下降與視野缺損：當視神經受到壓迫時會出現。
- 疼痛：一般並不常見，但位於眼眶尖端部或後部的腫瘤可能會發生。
Q
眼眶顆粒細胞瘤會痛嗎？
A
疼痛通常並不常見。不過，當腫瘤位於眼眶尖端部或後部時，可能會出現疼痛。無痛、緩慢進展的眼球突出與複視是典型的初發症狀。
臨床所見（醫師在檢查中確認的所見）
Section titled “臨床所見（醫師在檢查中確認的所見）”- 眼球突出：通常為軸性，且輕微。前方腫瘤可見非軸性突出。
- 眼瞼所見：前方腫瘤可表現為眼瞼腫脹、可觸及結節或眼瞼下垂。
- 結膜所見：較大的病灶可引起結膜充血與結膜水腫。
- 眼球運動：在受累肌肉的方向上受限。牽拉試驗陽性提示機械性限制。下直肌GCT病例中曾報告一個特徵性徵象：原本正前方注視時視力為20/20，在上方注視時明顯下降（Che et al., 2018）[6]。
- 瞳孔：通常正常。視神經受壓時會出現相對傳入性瞳孔缺損（RAPD）。因睫狀神經節受累，少數情況下可呈現強直性瞳孔。
- 視力與色覺：初期可維持，但在視神經受累時會下降。
- 視野：可見弓形暗點或中心暗點。
- 眼底：通常正常。進展期可見視神經乳頭蒼白與腫脹。後方腫塊可呈現脈絡膜皺褶與鞏膜凹陷。
3. 病因與危險因子
Section titled “3. 病因與危險因子”眼窩顆粒細胞瘤源自施旺細胞，會沿著眼窩內的周邊神經或支配眼外肌的眼窩分支散發性發生。過去曾被認為來自肌肉（舊稱：顆粒細胞肌母細胞瘤），但現在歸類為具有施旺細胞分化的神經外胚層腫瘤。
已知腫瘤細胞內溶小體異常累積與 V-ATPase 路徑功能失調與其發生有關。ATP6AP1 與 ATP6AP2 的反覆體細胞功能喪失型突變見於約 72% 的散發性顆粒細胞瘤，被認為具有病理特徵（Pareja et al., 2018）[1]。在體外將施旺細胞中的這些基因沉默，會誘導溶小體累積並轉變為腫瘤樣表型。
尚未確立環境、行為或遺傳危險因子。最常見於 30 至 60 歲成人，女性略多。
4. 診斷與檢查方法
Section titled “4. 診斷與檢查方法”眼窩腫瘤的影像檢查必須取得層厚 3 mm 以下的橫斷與冠狀斷層，脂肪抑制 STIR 影像有幫助。
- CT：與肌肉相比為等密度至稍高密度、邊界清楚且均質的軟組織腫塊。鄰近骨骼變化少見。可見中度且均勻的顯影增強。
- MRI T1 加權影像：與灰質等訊號（Ahdoot & Rodgers, 2005）[4]。
- T2加權MRI：低至等訊號。這是與通常良性眼窩腫瘤所見T2高訊號不同的重要鑑別點。
- 釓增強MRI：可見輕度至明顯增強，且有時可見明顯的周邊增強。
- 擴散加權影像：一般沒有擴散受限。Qi等人對8例眼外肌GCT的研究中，首次系統性報告了包括DWI和動態增強MRI在內的功能性MRI所見，並提示可透過表觀擴散係數進行良惡性鑑別的可能性[3]。
組織病理學與免疫組織化學
Section titled “組織病理學與免疫組織化學”確診是透過切片的組織病理學與免疫組織化學檢查來完成。
- 組織病理像：具有豐富顆粒狀嗜酸性細胞質與小而均一細胞核的多角形細胞，呈片狀或巢狀排列。
- 過碘酸-雪夫（PAS）染色：PAS陽性且耐澱粉酶（診斷上的標誌性特徵）。
- 超微結構：可見膜包裹的電子緻密溶酶體與髓樣小體（mesaxon）。
免疫組織化學表現如下。
| 染色 | 結果 |
|---|---|
| S-100、SOX10、CD68 | 陽性 |
| 神經元特異性烯醇化酶、波形蛋白、鈣網蛋白、抑制素α | 陽性 |
| 細胞角蛋白、結蛋白、平滑肌動蛋白 | 陰性 |
| 肌調節蛋白、HMB-45、Melan-A | 陰性 |
提示惡性顆粒細胞瘤的細胞學特徵：細胞密度增加、核多形性、梭形細胞形態、空泡狀細胞核伴明顯核仁、壞死、分裂像增多。
以下為需要鑑別的主要疾病。眼眶影像學中，特發性眼眶發炎（原眼眶發炎性假瘤）在MRI上較易辨識發炎性病變，而甲狀腺眼病常見下直肌肥大，這與GCT的好發部位重疊，因此鑑別時需注意。
橫紋肌肉瘤
特徵：多見於兒童。進展快速。Desmin 陽性。T2 高訊號。
不同點：顆粒細胞瘤多見於成人、進展緩慢、Desmin 陰性。
腺泡狀軟組織肉瘤
特徵：S-100/SOX10 陰性。TFE3 核表現強。ASPL-TFE3 基因融合。
不同點：顆粒細胞瘤為 S-100/SOX10 陽性。沒有基因融合。
甲狀腺眼病與特發性眼窩發炎
共同點：下直肌肥大（甲狀腺眼病中也以下直肌最常受累）。
不同點：這些疾病會出現廣泛的肌肉與脂肪受累，不會形成單一腫塊。
Q
MRI 上提示眼窩顆粒細胞瘤的所見是什麼？
A
T2 加權影像上的低至等訊號是其典型鑑別重點。一般良性眼窩腫瘤（如神經鞘瘤）多呈現 T2 高訊號，而顆粒細胞瘤則呈現 T2 低至等訊號。將這個所見與外眼肌（特別是下直肌）的定位一起考慮，很重要。
5. 標準治療方法
Section titled “5. 標準治療方法”外科切除（第一線治療）
Section titled “外科切除（第一線治療）”完整的外科切除是第一線治療。目標是進行切緣清楚的廣泛局部切除。良性腫瘤完全切除通常可導致治癒。
不過，由於腫瘤具有缺乏真正包膜的浸潤性生長型態，在腫瘤邊界處可能與正常肌肉及神經纖維互相交錯（interdigitation），因此有時難以確保乾淨切緣。若術前已有複視，術後也較容易持續存在。
主要術後併發症：感染、出血、皮下出血、視力喪失、複視，以及需要再次手術。
若同時符合以下所有條件，則可正當化觀察追蹤。
- 切片未見惡性證據
- 未見壓迫性視神經病變
- 評估為外科切除會造成較高的發病率
在觀察追蹤期間，持續定期影像監測與眼科檢查。
放射治療／質子治療
Section titled “放射治療／質子治療”傳統放射治療對顆粒細胞瘤似乎無效，也有未見反應而需要接受眶內容物摘除術的報告。
質子治療已被報告可在不完全切除的病例中使腫瘤明顯縮小並緩解症狀。Barrantes等報告，在一例靠近視神經、位於眼窩尖部且未完全切除的病灶中，質子治療使殘餘腫瘤明顯縮小，症狀也有所改善[5]。其優點是可以將劑量集中照射，並保護眼窩周圍的敏感組織。
針對惡性顆粒細胞瘤和轉移性疾病，已嘗試化學治療、標靶抗血管新生治療與免疫治療，但目前尚未證實其有效性。
Q
如果手術無法將腫瘤完全切除，會怎樣？
A
由於其浸潤性生長模式，有時難以取得清楚的切緣。曾有少數不完全切除後自然縮小的報告，並有人提出可能與免疫介導過程有關。觀察追蹤和質子治療也是可選方案。
6. 病理生理學與詳細發病機轉
Section titled “6. 病理生理學與詳細發病機轉”眼窩顆粒細胞瘤可沿眼窩脂肪內的周邊神經，或供應眼外肌的運動分支發生。下直肌最常見，約占42%，其次是內直肌和上直肌。
腫瘤沒有真正的包膜，呈浸潤性生長模式。腫瘤邊界可與正常肌纖維和神經纖維相互交錯。這使手術切除時難以取得清楚切緣。
主要病理過程：
腫瘤生長緩慢，可在數年間逐漸增大。已有少數關於不完全切除後自然退縮的報告，並提出了免疫介導過程的假說，但其機轉尚不清楚。
在分子層面，ATP6AP1 和 ATP6AP2 的體細胞功能喪失突變（約見於70%的散發性顆粒細胞瘤）會損害內體酸化。這會導致物質在溶酶體內積聚，並使細胞變為典型的顆粒細胞形態。
7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）
Section titled “7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）”分子病理學的理解：ATP6AP1/ATP6AP2 突變
Section titled “分子病理學的理解：ATP6AP1/ATP6AP2 突變”在散發性顆粒細胞瘤中，約70%已發現 ATP6AP1 和 ATP6AP2 的體細胞突變（V-ATPase 質子幫浦複合體的內體 pH 調節因子），並被認為具有病理診斷特異性（pathognomonic）。體外實驗顯示，在雪旺細胞中沉默 ATP6AP1/2 可誘導溶酶體積聚和腫瘤形成表型，因此這些突變正作為顆粒細胞瘤分子標靶治療的候選靶點受到關注。
質子束治療的探索性使用
Section titled “質子束治療的探索性使用”在不完全切除的病例中，尤其是鄰近視神經者，已有質子束治療可使腫瘤縮小並保護視功能的報告。這些結果顯示，質子束治療可能對對常規放射線無反應的顆粒細胞瘤有效，但病例數有限，其作為標準治療的定位尚未確立。
惡性顆粒細胞瘤的全身治療嘗試
Section titled “惡性顆粒細胞瘤的全身治療嘗試”針對惡性顆粒細胞瘤與轉移性疾病，已嘗試化學治療、標靶抗血管新生治療與免疫治療。然而目前都尚未證實有效，仍僅限於個別病例的試驗性使用。
良性顆粒細胞瘤自然退縮與免疫介導機制的假說
Section titled “良性顆粒細胞瘤自然退縮與免疫介導機制的假說”有罕見病例報告指出，腫瘤在不完全切除後會自然退縮。有人提出免疫介導過程可能參與其中，但其機制尚未釐清，且可否重現也不明。
利用表觀擴散係數進行良惡性鑑別的研究
Section titled “利用表觀擴散係數進行良惡性鑑別的研究”目前正在研究利用由擴散加權影像計算出的表觀擴散係數（ADC）值來區分良性與惡性病變的可能性。現階段尚未確立其診斷上的實用性。
8. 參考文獻
Section titled “8. 參考文獻”- Pareja F, Brandes AH, Basili T, et al. Loss-of-function mutations in ATP6AP1 and ATP6AP2 in granular cell tumors. Nat Commun. 2018;9(1):3533. PMID: 30166553. doi:10.1038/s41467-018-05886-y
- Li XF, Qian J, Yuan YF, Bi YW, Zhang R. Orbital granular cell tumours: clinical and pathologic characteristics of six cases and literature review. Eye (Lond). 2016;30(4):529-537. PMID: 26742863. doi:10.1038/eye.2015.268
- Qi M, Zhang F, Pan Y, Chen Y, Ren J, Sha Y. CT and MRI features of extraocular muscle granular cell tumour: preliminary experience in eight cases. Clin Radiol. 2022;77(4):e312-e318. PMID: 34980459. doi:10.1016/j.crad.2021.12.007
- Ahdoot M, Rodgers IR. Granular cell tumor of the orbit: magnetic resonance imaging characteristics. Ophthalmic Plast Reconstr Surg. 2005;21(5):395-397. PMID: 16234712. doi:10.1097/01.iop.0000173193.56711.e2
- Barrantes PC, Zhou P, MacDonald SM, Ioakeim-Ioannidou M, Lee NG. Granular Cell Tumor of the Orbit: Review of the Literature and a Proposed Treatment Modality. Ophthalmic Plast Reconstr Surg. 2022;38(2):122-131. doi:10.1097/IOP.0000000000002038. PMID:34406152.
- Che L, He P, Fan B, Li GY. Case report: an intriguing sign in a patient with an inferior rectus muscle granular cell tumor. Medicine (Baltimore). 2018;97(50):e13624. PMID: 30558046. doi:10.1097/MD.0000000000013624