안와 과립세포종

한눈에 보는 핵심

안와 과립세포종은 모든 과립세포종의 약 3%가 안와에서 발생하는, 매우 드문 양성 연부조직 종양이다.
슈반세포(말초 신경초 세포)에서 유래하며, 외안근, 특히 하직근에 잘 생긴다.
서서히 진행하는 안구 돌출, 복시, 눈 운동 제한이 주요 증상이다.
MRI에서 T2 저신호에서 등신호를 보이는 점이, 보통 T2 고신호를 보이는 일반적인 양성 안와 종양과 구별하는 중요한 단서이다.
악성 전환은 증례의 7% 미만에서 발생하지만, 진단을 확정하려면 조직병리학적 확인이 필수적이다.
완전한 수술적 절제가 1차 치료이며, 침윤성 성장 때문에 절제연 확보가 어려울 수 있다.
불완전 절제된 경우에 대해 양성자 치료로 종양이 줄어든 보고가 있다.

1. 안와 과립세포종이란?

안와 과립세포종(granular cell tumor, GCT)은 슈반세포(말초 신경초 세포)에서 기원하는 드문 연조직 종양이다. 풍부한 호산성 과립성 세포질을 가진 다각형 세포로 이루어져 있으며, 이러한 과립성 세포질은 리소좀이 풍부한 세포내 함입물을 반영한다. 현재는 신경외배엽 분화를 보이는 말초 신경초 종양으로 분류되며, 예전 용어인 “과립세포근모세포종”은 더 이상 사용되지 않는다.

이 종양은 1926년 Abrikossoff가 처음 보고했다. 과립세포종의 대부분은 머리와 목 부위, 특히 혀에 발생하며, 안와 발생은 전체의 약 3%에 불과하다. 30~60세 성인에서 가장 흔하고, 소아는 매우 드물다. 약간 여성에서 더 흔한 경향이 있으며, 아프리카계 미국인에서 발병률이 다소 높다고 보고되었지만 자료는 제한적이다.

안와에서는 외안근, 특히 하직근에 잘 생기며, 문헌 검토에서는 외안근 침범이 약 67~70%, 그중 하직근 침윤이 약 40%를 차지한다고 보고되었다 (Li et al., 2016)[2]. 악성 전환은 7% 미만으로 알려져 있다.

Q 안와 과립세포종은 얼마나 드문 종양인가?

전체 과립세포종의 약 3%가 안와에서 발생한다. 안와 종양 중에서도 매우 드문 편이며, 30~60세 성인에서 가장 흔하다. 소아 사례는 매우 드물다.

2. 주요 증상과 임상 소견

자각 증상

안구 돌출: 서서히 진행하는 한쪽 안와 종괴를 반영한다. 가장 흔한 초기 증상 중 하나다.
복시: 종양이 외안근을 침범하여 생긴다. 수술 후에도 지속되기 쉽다.
안구 운동 제한: 침범된 외안근 방향으로 움직임이 제한된다.
눈꺼풀 부종 및 안검하수: 앞쪽에 위치한 종양에서 잘 생긴다.
시력 저하와 시야 결손: 시신경이 눌릴 때 나타난다.
통증: 일반적으로 흔하지 않지만, 종양이 안와 첨부나 뒤쪽에 있으면 발생할 수 있다.

Q 안와 과립세포종에서 통증이 있나요?

통증은 전형적인 경우에는 흔하지 않다. 다만 종양이 안와 첨부나 뒤쪽에 위치하면 통증이 생길 수 있다. 통증이 없는, 서서히 진행하는 안구돌출과 복시가 전형적인 초기 증상이다.

임상 소견(의사가 진찰에서 확인하는 소견)

안구돌출: 보통 축성이고 경미하다. 앞쪽 종양에서는 비축성 돌출도 보일 수 있다.
눈꺼풀 소견: 앞쪽 종양에서는 눈꺼풀 부종, 만져지는 결절, 안검하수로 나타날 수 있다.
결막 소견: 큰 병변은 결막 충혈과 결막 부종을 일으킬 수 있다.
안구 운동: 침범된 근육 방향으로 제한된다. 강제견인검사 양성은 기계적 제한을 시사한다. 하직근 GCT 증례에서는 정면 주시에서 시력이 20/20이었으나 상방 주시에서 현저히 떨어지는 특징적인 징후가 보고되었다(Che et al., 2018) [6].
동공: 보통 정상이다. 시신경이 압박되면 상대구심성 동공장애(RAPD)가 나타난다. 섬모체신경절의 침범으로 드물게 긴장동공이 나타날 수 있다.
시력과 색각: 초기에는 유지되지만 시신경이 침범되면 저하된다.
시야: 궁상 암점이나 중심 암점이 나타날 수 있다.
안저: 보통 정상이다. 진행된 경우에는 시신경유두의 창백과 종창이 보인다. 뒤쪽 종괴에서는 맥락막 주름과 공막 함몰이 나타난다.

3. 원인과 위험 요인

안와 과립세포종은 슈반세포에서 기원하며, 안와의 말초신경 또는 외안근을 지배하는 안와 분지沿에 산발적으로 발생한다. 과거에는 근육 유래로 생각되어 있었지만(옛 이름: 과립세포 근모세포종), 현재는 슈반세포 분화를 보이는 신경외배엽 종양으로 분류된다.

종양 세포 내 리소좀의 비정상적 축적과 V-ATPase 경로의 기능 장애가 발병에 관여하는 것으로 알려져 있다. ATP6AP1 및 ATP6AP2의 반복적인 체세포 기능상실 변이는 산발성 과립세포종의 약 72%에서 발견되며, 병리학적으로 특징적인(pathognomonic) 소견으로 여겨진다(Pareja et al., 2018)[1]. 시험관 내에서 슈반세포의 이러한 유전자를 침묵시키면 리소좀 축적과 종양성 표현형으로의 전환이 유도된다.

환경적, 행동적, 유전적 위험 인자는 확립되어 있지 않다. 30~60세 성인에서 가장 흔하며, 여성에서 약간 더 많다.

4. 진단과 검사 방법

영상 검사

안와 종양의 영상 검사에서는 축상면과 관상면을 3mm 이하의 두께로 촬영하는 것이 필수적이며, 지방 억제 STIR 영상이 유용하다.

CT: 근육에 비해 등밀도에서 약간 고밀도의, 경계가 뚜렷하고 균질한 연조직 종괴. 인접 뼈의 변화는 드물다. 중등도의 균질한 조영 증강을 보인다.
MRI T1 강조 영상: 회백질과 등신호 (Ahdoot & Rodgers, 2005)[4].
T2강조 MRI: 저신호에서 등신호를 보인다. 이는 보통의 양성 안와 종양에서 보이는 T2 고신호와 구분되는 중요한 감별점이다.
가돌리늄 조영 MRI: 경도에서 강한 조영 증강을 보이며, 강한 주변부 조영 증강이 보일 수 있다.
확산강조영상: 일반적으로 확산 제한은 없다. Qi 등은 외안근 GCT 8예를 대상으로 DWI와 동적 조영 MRI를 포함한 기능적 MRI 소견을 처음으로 체계적으로 보고했으며, 겉보기 확산계수로 양성과 악성의 감별 가능성을 시사했다[3].

조직병리학·면역조직화학

확진은 생검을 통한 조직병리학적·면역조직화학적 검사로 이루어진다.

조직병리 소견: 풍부한 과립성 호산성 세포질과 작고 균일한 핵을 가진 다각형 세포가 시트 또는 둥지 형태로 배열된다.
주기산-쉬프(PAS) 염색: PAS 양성이며 디아스타제 저항성이다(진단의 핵심 소견).
초미세구조: 막으로 둘러싸인 전자밀도가 높은 리소좀과 미엘린 소체(mesaxon)가 보인다.

면역조직화학 프로파일은 아래와 같다.

염색	결과
S-100, SOX10, CD68	양성
신경세포특이 엔올라아제, 비멘틴, 칼레티닌, 인히빈 α	양성
사이토케라틴, 데스민, 평활근 액틴	음성
마이오제닌, HMB-45, Melan-A	음성

악성 과립세포종을 시사하는 세포학적 소견: 세포밀도 증가, 핵 다형성, 방추형 세포 형태, 소포성 핵과 뚜렷한 핵소체, 괴사, 유사분열 증가.

감별진단

감별이 필요한 주요 질환은 아래와 같다. 안와 영상에서는 특발성 안와염증(기존의 안와 염증성 가성종양)이 MRI에서 염증성 병변을 비교적 쉽게 확인할 수 있고, 갑상선 안병증에서는 하직근이 가장 흔히 비대해져 GCT의 호발 부위와 겹치므로 감별에 주의가 필요하다.

신경초종

공통점: S-100 양성.

차이점: T2 고신호(과립세포종은 T2 저신호~등신호). 과립성 세포질 없음. CD68 음성.

횡문근육종

특징: 소아에서 흔하다. 빠르게 진행한다. 데스민 양성. T2 고신호.

차이점: 과립세포종은 성인에서 흔하고, 천천히 진행하며, 데스민 음성이다.

폐포연부육종

특징: S-100/SOX10 음성. TFE3 핵 발현이 강함. ASPL-TFE3 유전자 융합.

차이점: 과립세포종은 S-100/SOX10 양성이다. 유전자 융합은 없다.

갑상선안병증과 특발성 안와염증

공통점: 하직근 비대(갑상선안병증에서도 하직근이 가장 흔히 침범됨).

차이점: 이들은 근육과 지방의 광범위한 침범을 보이며, 각각의 종괴를 형성하지 않는다.

Q MRI에서 안와 과립세포종을 의심하게 하는 소견은 무엇인가요?

T2 강조영상에서 저신호에서 등신호를 보이는 것이 특징적인 감별점이다. 일반적인 양성 안와 종양(예: 신경초종)은 T2 고신호를 보이는 반면, 과립세포종은 T2 저신호에서 등신호를 보인다. 이 소견과 외안근(특히 하직근)에 국한된 위치를 함께 보아 의심하는 것이 중요하다.

5. 표준 치료

외과적 절제(1차 치료)

완전한 외과적 절제가 1차 치료입니다. 목표는 명확한 절제연을 포함한 넓은 국소 절제입니다. 양성 종양의 완전 제거는 보통 완치로 이어집니다.

다만 종양은 진정한 피막이 없는 침윤성 성장 양상을 보이므로, 종양 경계에서 정상 근육과 신경섬유가 서로 얽혀 들어가는(interdigitation) 현상이 생길 수 있어 깨끗한 절제연을 확보하기 어려울 수 있습니다. 수술 전 복시가 있으면 수술 후에도 지속되기 쉽습니다.

주요 수술 후 합병증: 감염, 출혈, 피하출혈, 시력 상실, 복시, 재수술 필요성.

경과 관찰

다음 조건을 모두 만족하면 경과 관찰이 정당화됩니다.

생검에서 악성 소견이 없음
압박성 시신경병증이 없음
외과적 절제가 높은 이환율을 초래할 것으로 판단됨

경과 관찰 중에는 정기적인 영상 추적과 안과 검사를 계속한다.

방사선 치료·양성자선 치료

기존 방사선 치료는 과립세포종에 효과적이지 않은 것으로 시사되며, 반응하지 않아 안와내용물제거술이 필요했던 보고가 있다.

양성자 치료는 불완전 절제된 경우에 뚜렷한 종양 감소와 증상 완화가 보고되었다. Barrantes 등은 시신경에 인접한 안와첨부의 불완전 절제 사례에서 양성자 치료로 잔여 종양이 유의하게 줄고 증상이 호전되었다고 보고했다[5]. 표적에 집중된 선량을 전달할 수 있고 안와 주변의 민감한 조직을 보호할 수 있다는 장점이 있다.

내과적 치료

악성 과립세포종양과 전이성 질환에 대해 항암화학요법, 표적 항혈관신생 치료, 면역치료가 시도되고 있으나 현재까지 입증된 효과는 없다.

Q 수술로 종양을 완전히 제거하지 못하면 어떻게 되나요?

침윤성 성장 양상 때문에 깨끗한 절제를 확보하기 어려울 수 있다. 불완전 절제 후 자연 소실된 드문 보고가 있으며, 면역 매개 과정이 관여했을 가능성이 가설로 제시되어 있다. 경과 관찰과 양성자 치료도 선택지이다.

6. 병태생리와 상세한 발생 기전

안와 과립세포종양은 안와 지방 내 말초신경이나 외안근을 지배하는 운동 가지를 따라 발생한다. 하직근이 약 42%로 가장 많고, 내직근과 상직근에도 잘 생긴다.

종양은 진정한 피막이 없고 침윤성 성장 양상을 보인다. 종양 경계에서는 정상 근섬유와 신경섬유가 서로 맞물린다. 이 특성 때문에 수술 절제 시 깨끗한 절제를 확보하기 어렵다.

주요 병태의 연쇄:

외안근 침범: 종양이 외안근을 침범하면 운동 제한과 복시가 생길 수 있다. 수술 후에도 지속될 수 있다.
시신경 및 안와첨부 침범: 시신경 압박으로 압박성 시신경병증이 생기며, 시력 저하와 시야 결손으로 이어질 수 있다.
섬모체신경절 침범: 드물게 강직동공을 일으킨다.

종양의 성장은 서서히 진행되어 수년에 걸쳐 커진다. 불완전 절제 후 자연 퇴축이 드물게 보고되었으며, 면역 매개 과정이 제안되었지만 기전은 아직 밝혀지지 않았다.

분자 수준에서는 ATP6AP1 및 ATP6AP2의 체세포 기능상실 변이(산발성 과립세포종의 약 70%)로 인해 엔도좀 산성화가 저해된다. 이로 인해 물질이 리소좀에 축적되고, 세포는 특징적인 과립세포 형태로 변한다.

7. 최신 연구와 앞으로의 전망(연구 단계 보고)

분자 병태의 이해: ATP6AP1/ATP6AP2 변이

ATP6AP1 및 ATP6AP2의 체세포 변이(V-ATPase 양성자 펌프 복합체의 엔도좀 pH 조절 인자)는 산발성 과립세포종의 약 70%에서 확인되었으며, 병리진단적(pathognomonic)이라고 여겨진다. 시험관 내에서 슈반세포의 ATP6AP1/2를 침묵화하면 리소좀 축적과 종양 형성 표현형이 유도되는 것이 밝혀졌으며, 이러한 변이는 과립세포종의 분자 표적 치료 후보로 주목받고 있다.

양성자선 치료의 탐색적 사용

불완전 절제된 경우, 특히 시신경에 인접한 증례에서 양성자선 치료로 종양이 줄어들고 시기능이 보존되었다는 보고가 있다. 이는 통상적인 방사선에 반응하지 않는 과립세포종에 양성자선 치료가 효과적일 가능성을 시사하지만, 증례 수가 적고 표준 치료로서의 위치는 확립되어 있지 않다.

악성 과립세포종에 대한 전신 치료의 시도

악성 과립세포종과 전이성 질환에 대해 화학요법, 표적 항혈관신생 치료, 면역요법이 시도되고 있다. 그러나 현재까지 어느 것도 입증된 유효성은 없으며, 개별 증례에서의 시험적 사용 단계에 머물러 있다.

양성 과립세포종의 자연 소실과 면역 매개 기전 가설

불완전 절제 후 종양이 자연 소실된 드문 증례 보고가 있다. 면역 매개 과정이 관여할 가능성이 제기되었지만, 기전은 밝혀지지 않았고 재현성도 불분명하다.

겉보기 확산 계수를 이용한 양성/악성 감별 연구

확산강조영상에서 계산되는 겉보기 확산 계수(ADC) 값을 이용한 양성/악성 감별 가능성이 연구되고 있다. 현재로서는 진단적 유용성이 확립되지 않았다.

8. 참고문헌

Pareja F, Brandes AH, Basili T, et al. Loss-of-function mutations in ATP6AP1 and ATP6AP2 in granular cell tumors. Nat Commun. 2018;9(1):3533. PMID: 30166553. doi:10.1038/s41467-018-05886-y
Li XF, Qian J, Yuan YF, Bi YW, Zhang R. Orbital granular cell tumours: clinical and pathologic characteristics of six cases and literature review. Eye (Lond). 2016;30(4):529-537. PMID: 26742863. doi:10.1038/eye.2015.268
Qi M, Zhang F, Pan Y, Chen Y, Ren J, Sha Y. CT and MRI features of extraocular muscle granular cell tumour: preliminary experience in eight cases. Clin Radiol. 2022;77(4):e312-e318. PMID: 34980459. doi:10.1016/j.crad.2021.12.007
Ahdoot M, Rodgers IR. Granular cell tumor of the orbit: magnetic resonance imaging characteristics. Ophthalmic Plast Reconstr Surg. 2005;21(5):395-397. PMID: 16234712. doi:10.1097/01.iop.0000173193.56711.e2
Barrantes PC, Zhou P, MacDonald SM, Ioakeim-Ioannidou M, Lee NG. Granular Cell Tumor of the Orbit: Review of the Literature and a Proposed Treatment Modality. Ophthalmic Plast Reconstr Surg. 2022;38(2):122-131. doi:10.1097/IOP.0000000000002038. PMID:34406152.
Che L, He P, Fan B, Li GY. Case report: an intriguing sign in a patient with an inferior rectus muscle granular cell tumor. Medicine (Baltimore). 2018;97(50):e13624. PMID: 30558046. doi:10.1097/MD.0000000000013624