Tumeur à cellules granuleuses orbitaire

Points clés en un coup d’œil

La tumeur à cellules granuleuses orbitaires est une tumeur bénigne des tissus mous extrêmement rare, représentant environ 3 % de toutes les tumeurs à cellules granuleuses survenant dans l’orbite.
Elle dérive des cellules de Schwann (cellules de la gaine des nerfs périphériques) et survient le plus souvent dans les muscles oculomoteurs, surtout le droit inférieur.
Les principaux symptômes sont une proptose d’évolution lente, une vision double et une limitation des mouvements oculaires.
À l’IRM, un signal T2 bas à isointense est un indice important pour le distinguer des tumeurs orbitaires bénignes typiques, qui sont habituellement en hypersignal T2.
La transformation maligne survient dans moins de 7 % des cas, mais la confirmation histopathologique est essentielle pour poser le diagnostic.
L’exérèse chirurgicale complète est le traitement de première intention, et il peut être difficile d’obtenir des marges en raison de la croissance infiltrante.
Des régressions tumorales avec la protonthérapie ont été rapportées dans les cas de résection incomplète.

1. Qu’est-ce qu’une tumeur orbitaire à cellules granuleuses ?

La tumeur orbitaire à cellules granuleuses (granular cell tumor, GCT) est une tumeur rare des tissus mous qui prend naissance dans les cellules de Schwann (cellules de la gaine nerveuse périphérique). Elle est constituée de cellules polygonales avec un cytoplasme granuleux éosinophile abondant, et ce cytoplasme granuleux reflète des inclusions intracellulaires riches en lysosomes. Elle est maintenant classée parmi les tumeurs de la gaine nerveuse périphérique avec différenciation neuroectodermique, et l’ancien terme “myoblastome à cellules granuleuses” n’est plus utilisé.

Cette tumeur a été décrite pour la première fois par Abrikossoff en 1926. La plupart des tumeurs à cellules granuleuses surviennent dans la région de la tête et du cou, surtout sur la langue, et les cas orbitaires ne représentent qu’environ 3 % de l’ensemble. Elle touche le plus souvent les adultes âgés de 30 à 60 ans, et les cas chez l’enfant sont extrêmement rares. On observe une légère prédominance féminine, et une incidence un peu plus élevée a été rapportée chez les Afro-Américains, mais les données sont limitées.

Dans l’orbite, elle touche de préférence les muscles oculomoteurs extrinsèques, surtout le droit inférieur, et une revue de la littérature a rapporté une atteinte des muscles oculomoteurs extrinsèques dans environ 67 % à 70 % des cas, dont environ 40 % du droit inférieur (Li et al., 2016)[2]. La transformation maligne est inférieure à 7 % des cas.

Q À quel point la tumeur orbitaire à cellules granuleuses est-elle rare ?

Environ 3 % des tumeurs à cellules granuleuses surviennent dans l’orbite. Elle fait aussi partie des tumeurs orbitaires très rares, et elle apparaît surtout chez les adultes âgés de 30 à 60 ans. Les cas chez l’enfant sont extrêmement rares.

2. Principaux symptômes et signes cliniques

Symptômes ressentis

Exophtalmie : reflète une masse orbitaire unilatérale à croissance lente. C’est l’un des premiers symptômes les plus fréquents.
Diplopie : causée par l’invasion de la tumeur dans les muscles oculomoteurs extrinsèques. Elle persiste souvent après la chirurgie.
Limitation des mouvements oculaires : le mouvement est limité dans la direction du muscle oculomoteur extrinsèque atteint.
Œdème palpébral et ptosis : ils sont plus fréquents lorsque la tumeur est située plus en avant.
Baisse de la vision et perte du champ visuel : survient lorsque le nerf optique est comprimé.
Douleur : elle n’est généralement pas fréquente, mais peut survenir lorsque la tumeur est située à l’apex orbitaire ou dans la partie postérieure de l’orbite.

Q Y a-t-il douleur dans la tumeur orbitaire à cellules granuleuses ?

La douleur n’est en général pas fréquente. Cependant, elle peut apparaître lorsque la tumeur se situe à l’apex orbitaire ou dans la partie postérieure de l’orbite. Un exophtalmie indolore et d’évolution lente ainsi qu’une diplopie sont les symptômes initiaux typiques.

Signes cliniques (signes confirmés par le médecin à l’examen)

Exophtalmie : habituellement axiale et légère. Une exophtalmie non axiale peut être observée dans les tumeurs antérieures.
Signes palpébraux : les tumeurs antérieures peuvent se manifester par un gonflement des paupières, un nodule palpable ou un ptosis.
Signes conjonctivaux : les lésions volumineuses peuvent provoquer une rougeur conjonctivale et un œdème conjonctival.
Mouvements oculaires : limités dans la direction du muscle atteint. Un test de duction forcée positif suggère une limitation mécanique. Dans les cas de GCT du droit inférieur, un signe caractéristique a été rapporté : une acuité visuelle de 20/20 en position primaire diminuait nettement en regard vers le haut (Che et al., 2018) [6].
Pupille : généralement normale. Un déficit pupillaire afférent relatif (RAPD) apparaît lorsque le nerf optique est comprimé. Rarement, une pupille tonique peut survenir en raison de l’atteinte du ganglion ciliaire.
Acuité visuelle et vision des couleurs : préservées au début, mais diminuent lorsque le nerf optique est atteint.
Champ visuel : des scotomes arqués ou centraux peuvent être observés.
Fond d’œil: généralement normal. Dans les formes avancées, on observe une pâleur et un œdème de la papille optique. Les masses postérieures peuvent entraîner des plis choroïdiens et une indentation sclérale.

3. Causes et facteurs de risque

La tumeur orbitaire à cellules granuleuses est issue des cellules de Schwann et apparaît de façon sporadique le long des nerfs périphériques de l’orbite ou des branches orbitaires qui innervent les muscles oculomoteurs. On pensait autrefois qu’il s’agissait d’une tumeur d’origine musculaire (ancien nom : myoblastome à cellules granuleuses), mais elle est désormais classée comme une tumeur neuroectodermique avec différenciation des cellules de Schwann.

Il a été démontré que l’accumulation anormale de lysosomes à l’intérieur des cellules tumorales et le dysfonctionnement de la voie V-ATPase participent à son développement. Des mutations somatiques récurrentes avec perte de fonction de ATP6AP1 et ATP6AP2 sont retrouvées dans environ 72 % des tumeurs à cellules granuleuses sporadiques et sont considérées comme pathognomoniques (Pareja et al., 2018)[1]. Le silençage de ces gènes dans les cellules de Schwann in vitro induit une accumulation lysosomale et une transition vers un phénotype tumoral.

Aucun facteur de risque environnemental, comportemental ou génétique n’a été établi. Elle survient le plus souvent chez l’adulte de 30 à 60 ans, avec une légère prédominance féminine.

4. Diagnostic et méthodes d’examen

Imagerie

Pour l’imagerie des tumeurs orbitaires, il est essentiel d’obtenir des coupes axiales et coronales d’une épaisseur de 3 mm ou moins, et les images STIR avec suppression de graisse sont utiles.

TDM: masse des tissus mous bien limitée, homogène, isodense à légèrement hyperdense par rapport au muscle. Les modifications de l’os adjacent sont rares. Rehaussement après contraste modéré et homogène.
IRM pondérée en T1: isosignal par rapport à la substance grise (Ahdoot & Rodgers, 2005)[4].
IRM pondérée en T2 : signal faible à isointense. Il s’agit d’un point différentiel important par rapport à l’hyperintensité T2 habituellement observée dans les tumeurs orbitaires bénignes.
IRM avec gadolinium : montre un rehaussement léger à marqué, avec parfois un rehaussement périphérique intense.
Imagerie pondérée en diffusion : il n’existe généralement pas de restriction de diffusion. Dans l’étude de Qi et al. portant sur 8 cas de GCT du muscle extraoculaire, les résultats d’IRM fonctionnelle, notamment la DWI et l’IRM dynamique avec contraste, ont été rapportés de manière systématique pour la première fois, suggérant la possibilité de distinguer bénin et malin par le coefficient de diffusion apparent [3].

Histopathologie et immunohistochimie

Le diagnostic définitif repose sur l’examen histopathologique et immunohistochimique d’une biopsie.

Histopathologie : cellules polygonales avec un cytoplasme granuleux éosinophile abondant et de petits noyaux uniformes, disposées en nappes ou en nids.
Coloration au périodique acide de Schiff (PAS) : PAS positive et résistante à la diastase (un signe diagnostique caractéristique).
Ultrastructure : présence de lysosomes délimités par une membrane et à forte densité électronique, ainsi que de figures de myéline (mesaxon).

Le profil immunohistochimique est présenté ci-dessous.

Coloration	Résultat
S-100, SOX10, CD68	Positif
énolase neuron-spécifique, vimentine, calrétinine, inhibine alpha	Positif
cytokératine, desmine, actine musculaire lisse	Négatif
myogénine, HMB-45, Melan-A	Négatif

Caractéristiques cytologiques évoquant une tumeur à cellules granuleuses maligne : augmentation de la cellularité, pléomorphisme nucléaire, morphologie cellulaire fusiforme, noyaux vésiculaires avec nucléoles proéminents, nécrose et augmentation des figures mitotiques.

Diagnostic différentiel

Les principales maladies à différencier sont indiquées ci-dessous. En imagerie orbitaire, l’inflammation orbitaire idiopathique (ancien pseudotumeur inflammatoire orbitaire) permet d’identifier relativement facilement les lésions inflammatoires en IRM, tandis que la maladie oculaire thyroïdienne montre souvent une augmentation de volume du muscle droit inférieur, ce qui chevauche le site fréquent du GCT, d’où la nécessité de prudence pour le diagnostic différentiel.

Schwannome

Point commun : S-100 positif.

Différences : hypersignal en T2 (la tumeur à cellules granuleuses est en hyposignal à isosignal en T2). Absence de cytoplasme granuleux. CD68 négatif.

Rhabdomyosarcome

Caractéristiques : Plus fréquent chez l’enfant. Évolution rapide. Positif pour la desmine. Hyposignal en T2.

Différences : La tumeur à cellules granuleuses survient chez l’adulte, évolue lentement et est négative pour la desmine.

Sarcome alvéolaire des tissus mous

Caractéristiques : Négatif pour S-100/SOX10. Forte expression nucléaire de TFE3. Fusion génique ASPL-TFE3.

Différences : La tumeur à cellules granuleuses est positive pour S-100/SOX10. Il n’y a pas de fusion génique.

Ophtalmopathie thyroïdienne et inflammation orbitaire idiopathique

Point commun : Hypertrophie du muscle droit inférieur (dans l’ophtalmopathie thyroïdienne, le droit inférieur est aussi le plus souvent atteint).

Différences : Ces affections montrent une atteinte diffuse des muscles et de la graisse, sans former de masse distincte.

Q Quel signe à l’IRM évoque une tumeur à cellules granuleuses orbitaire ?

Un indice caractéristique est un signal faible à intermédiaire en T2. Les tumeurs orbitaire bénignes habituelles (comme le schwannome) présentent un hypersignal en T2, alors que la tumeur à cellules granuleuses montre un signal faible à intermédiaire en T2. Il est important d’évoquer ce diagnostic en associant ce signe à une localisation dans un muscle extrinsèque de l’œil, surtout le droit inférieur.

5. Traitement standard

Exérèse chirurgicale (traitement de première intention)

L’exérèse chirurgicale complète est le traitement de première intention. L’objectif est une excision locale large avec des marges nettes. L’ablation complète d’une tumeur bénigne conduit habituellement à la guérison.

Cependant, comme la tumeur présente un mode de croissance infiltrant sans véritable capsule, une interdigitation avec les muscles normaux et les fibres nerveuses peut se produire à la limite tumorale, ce qui peut rendre difficile l’obtention de marges saines. Si une diplopie est présente avant l’opération, elle a tendance à persister après.

Principales complications postopératoires : infection, saignement, hémorragie sous-cutanée, perte de vision, diplopie et nécessité d’une nouvelle intervention.

Surveillance

La surveillance est justifiée si toutes les conditions suivantes sont remplies.

Absence de signe de malignité à la biopsie
Absence de neuropathie optique compressive
L’exérèse chirurgicale est jugée susceptible d’entraîner une morbidité élevée

Pendant la surveillance, poursuivre régulièrement l’imagerie et les examens ophtalmologiques.

Radiothérapie / protonthérapie

La radiothérapie conventionnelle semble inefficace pour le granulome cellulaire, et des cas n’ayant pas répondu ont nécessité une exentération orbitaire.

La protonthérapie a été rapportée comme provoquant une régression tumorale marquée et un soulagement des symptômes dans les cas de résection incomplète. Barrantes et al. ont rapporté que la protonthérapie avait permis une réduction significative de la tumeur résiduelle et une amélioration des symptômes dans une lésion de l’apex orbitaire en résection incomplète, adjacente au nerf optique [5]. Elle a l’avantage de permettre une distribution ciblée de la dose et de protéger les tissus sensibles autour de l’orbite.

Traitement médical

La chimiothérapie, les thérapies antiangiogéniques ciblées et l’immunothérapie ont été essayées pour la tumeur maligne à cellules granuleuses et la maladie métastatique, mais aucune efficacité n’a été démontrée à ce jour.

Q Que se passe-t-il si la tumeur ne peut pas être retirée complètement pendant l'opération ?

En raison du mode de croissance infiltrant, il peut être difficile d’obtenir des marges saines. De rares cas de régression spontanée après résection incomplète ont été rapportés, et l’implication d’un processus immunomédié a été proposée comme hypothèse. La surveillance et la protonthérapie sont aussi des options.

6. Physiopathologie et mécanisme détaillé d’apparition

Les tumeurs à cellules granuleuses orbitales apparaissent le long des nerfs périphériques dans la graisse orbitaire ou le long des branches motrices qui innervent les muscles extraoculaires. Le muscle droit inférieur est le site le plus fréquent, avec environ 42 %, suivi des muscles droit médial et droit supérieur.

La tumeur ne possède pas de vraie capsule et présente un mode de croissance infiltrant. Au bord de la tumeur, il existe un enchevêtrement avec les fibres musculaires et nerveuses normales. Cela rend difficile l’obtention de marges saines lors de l’exérèse chirurgicale.

Chaîne principale des processus pathologiques :

Atteinte des muscles extraoculaires : lorsque la tumeur envahit les muscles extraoculaires, une limitation des mouvements et une vision double peuvent survenir. Elles peuvent aussi persister après la chirurgie.
Atteinte du nerf optique et de l’apex orbitaire : la compression du nerf optique peut provoquer une neuropathie optique compressive, entraînant une baisse de la vision et des déficits du champ visuel.
Atteinte du ganglion ciliaire : elle peut rarement provoquer une pupille tonique.

La croissance de la tumeur est lente et elle augmente sur plusieurs années. De rares cas de régression spontanée après une résection incomplète ont été rapportés, et un processus médié par le système immunitaire a été proposé, mais le mécanisme reste inconnu.

Au niveau moléculaire, des mutations somatiques avec perte de fonction de ATP6AP1 et ATP6AP2 (dans environ 70 % des tumeurs à cellules granuleuses sporadiques) altèrent l’acidification des endosomes. Cela entraîne une accumulation de matériel dans les lysosomes et transforme les cellules en la morphologie granuleuse caractéristique.

7. Recherches récentes et perspectives d’avenir (rapports au stade de recherche)

Comprendre la pathologie moléculaire : mutations de ATP6AP1/ATP6AP2

Des mutations somatiques de ATP6AP1 et ATP6AP2 (régulateurs du pH endosomal du complexe pompe à protons V-ATPase) ont été identifiées dans environ 70 % des tumeurs à cellules granuleuses sporadiques et sont considérées comme pathognomoniques. Il a été montré que le silençage de ATP6AP1/2 dans les cellules de Schwann in vitro induit une accumulation lysosomale et un phénotype tumoral, et ces mutations attirent l’attention comme cibles moléculaires candidates pour le traitement de la tumeur à cellules granuleuses.

Utilisation exploratoire de la protonthérapie

Dans les cas de résection incomplète, en particulier lorsque la lésion est adjacente au nerf optique, des rapports indiquent une régression tumorale et une préservation de la fonction visuelle avec la protonthérapie. Ces données suggèrent que la protonthérapie pourrait être efficace pour les tumeurs à cellules granuleuses qui ne répondent pas à la radiothérapie conventionnelle, mais le nombre de cas est limité et sa place comme traitement standard n’est pas établie.

Tentatives de traitement systémique des tumeurs à cellules granuleuses malignes

Pour les tumeurs à cellules granuleuses malignes et la maladie métastatique, une chimiothérapie, une thérapie ciblée antiangiogénique et une immunothérapie ont été essayées. Cependant, à ce jour, aucune n’a démontré d’efficacité prouvée, et leur utilisation reste limitée à un usage expérimental dans des cas individuels.

Hypothèse de régression spontanée et d’un mécanisme immuno-médié dans la tumeur à cellules granuleuses bénigne

De rares cas rapportent une régression spontanée de la tumeur après une résection incomplète. Un processus immuno-médié a été proposé comme facteur possible, mais le mécanisme reste inconnu et sa reproductibilité n’est pas claire.

Étude de la différenciation bénin/malin à l’aide du coefficient de diffusion apparent

La possibilité de distinguer les lésions bénignes des lésions malignes à l’aide des valeurs du coefficient de diffusion apparent (ADC) calculées à partir de l’imagerie pondérée en diffusion est à l’étude. À ce stade, son utilité diagnostique n’est pas établie.

8. Références

Pareja F, Brandes AH, Basili T, et al. Loss-of-function mutations in ATP6AP1 and ATP6AP2 in granular cell tumors. Nat Commun. 2018;9(1):3533. PMID: 30166553. doi:10.1038/s41467-018-05886-y
Li XF, Qian J, Yuan YF, Bi YW, Zhang R. Orbital granular cell tumours: clinical and pathologic characteristics of six cases and literature review. Eye (Lond). 2016;30(4):529-537. PMID: 26742863. doi:10.1038/eye.2015.268
Qi M, Zhang F, Pan Y, Chen Y, Ren J, Sha Y. CT and MRI features of extraocular muscle granular cell tumour: preliminary experience in eight cases. Clin Radiol. 2022;77(4):e312-e318. PMID: 34980459. doi:10.1016/j.crad.2021.12.007
Ahdoot M, Rodgers IR. Granular cell tumor of the orbit: magnetic resonance imaging characteristics. Ophthalmic Plast Reconstr Surg. 2005;21(5):395-397. PMID: 16234712. doi:10.1097/01.iop.0000173193.56711.e2
Barrantes PC, Zhou P, MacDonald SM, Ioakeim-Ioannidou M, Lee NG. Granular Cell Tumor of the Orbit: Review of the Literature and a Proposed Treatment Modality. Ophthalmic Plast Reconstr Surg. 2022;38(2):122-131. doi:10.1097/IOP.0000000000002038. PMID:34406152.
Che L, He P, Fan B, Li GY. Case report: an intriguing sign in a patient with an inferior rectus muscle granular cell tumor. Medicine (Baltimore). 2018;97(50):e13624. PMID: 30558046. doi:10.1097/MD.0000000000013624