ورم الخلايا الحبيبية الحجاجي

نقاط أساسية باختصار

أهم ما يجب معرفته عن هذا المرض

• ورم الخلايا الحبيبية الحجاجي هو ورم حميد نادر جدًا في الأنسجة الرخوة، ويمثل نحو 3% من جميع أورام الخلايا الحبيبية التي تحدث في الحجاج.
• ينشأ من خلايا شوان (خلايا غمد الأعصاب الطرفية)، ويظهر غالبًا في العضلات خارج المقلة، وخاصة العضلة المستقيمة السفلية.
• الأعراض الرئيسية هي جحوظ العين الذي يتطور ببطء، وازدواج الرؤية، وتحدد حركة العين.
• في التصوير بالرنين المغناطيسي، تعد إشارة T2 المنخفضة إلى المتساوية علامة مهمة لتمييزه عن الأورام الحجاجية الحميدة المعتادة التي تكون غالبًا عالية الإشارة في T2.
• يحدث التحول الخبيث في أقل من 7% من الحالات، لكن التأكيد النسيجي المرضي ضروري لتثبيت التشخيص.
• الاستئصال الجراحي الكامل هو العلاج الأولي، وقد يكون من الصعب تأمين هوامش كافية بسبب النمو الارتشاحي.
• توجد تقارير عن تراجع الورم بالعلاج بالبروتونات في حالات الاستئصال غير الكامل.

1. ما هو الورم الحجاجي الخلوي الحبيبي؟

الورم الحجاجي الخلوي الحبيبي (granular cell tumor, GCT) هو ورم نادر في الأنسجة الرخوة ينشأ من خلايا شوان (خلايا غمد العصب المحيطي). ويتكون من خلايا متعددة الأضلاع ذات سيتوبلازم حبيبي حمضي وافر، ويعكس هذا السيتوبلازم الحبيبي إدخالات داخل خلوية غنية بالليزوزومات. ويُصنف حاليًا على أنه ورم غمد العصب المحيطي مع تمايز عصبي ظاهري، ولم يعد يُستخدم المصطلح القديم “ورم أرومي عضلي خلوي حبيبي”.

ذُكر هذا الورم لأول مرة من قبل Abrikossoff عام 1926. تحدث معظم أورام الخلايا الحبيبية في منطقة الرأس والرقبة، خاصة اللسان، ولا تتجاوز إصابة الحجاج نحو 3% من جميع الحالات. وهي أكثر ما تُرى عند البالغين بين 30 و60 عامًا، ونادرًا جدًا عند الأطفال. وهناك ميل طفيف لزيادة حدوثها لدى النساء، وقد ذُكر معدل أعلى قليلًا لدى الأمريكيين من أصل أفريقي، لكن البيانات محدودة.

في الحجاج، يميل إلى الظهور في العضلات خارج المقلة، وخاصة المستقيمة السفلية، وتذكر مراجعة الأدبيات أن إصابة العضلات خارج المقلة تبلغ نحو 67% إلى 70%، وأن نحو 40% منها يغزو المستقيمة السفلية (Li et al., 2016)[2]. ويُعد التحول الخبيث أقل من 7% من الحالات.

Q ما مدى ندرة الورم الحجاجي الخلوي الحبيبي؟

A

يحدث نحو 3% من أورام الخلايا الحبيبية في الحجاج. وهو من الأنواع النادرة جدًا بين أورام الحجاج، ويظهر غالبًا عند البالغين بين 30 و60 عامًا. أما الحالات لدى الأطفال فبالغة الندرة.

2. الأعراض الرئيسية والسمات السريرية

الأعراض الذاتية

• جحوظ العين: يعكس كتلة حجاجية أحادية الجانب تنمو ببطء. وهو أحد أكثر الأعراض الأولى شيوعًا.
• ازدواج الرؤية: ينجم عن غزو الورم للعضلات خارج المقلة. وغالبًا ما يستمر بعد الجراحة.
• تقييد حركة العين: تكون الحركة محدودة في اتجاه العضلة خارج المقلة المصابة.
• تورم الجفن وتدلي الجفن: يكثر مع الأورام الواقعة في الجزء الأمامي.
• انخفاض الرؤية وفقدان جزء من المجال البصري: يظهر عند انضغاط العصب البصري.
• الألم: ليس شائعًا عادةً، لكنه قد يحدث في الأورام الموجودة في قمة الحجاج أو في الجزء الخلفي منه.

Q هل يوجد ألم في ورم الخلايا الحبيبية الحجاجي؟

A

الألم ليس شائعًا عادةً. لكن قد يحدث إذا كان الورم في قمة الحجاج أو في الجزء الخلفي من الحجاج. ويُعد بروز العين غير المؤلم والمتدرج ببطء وازدواج الرؤية من الأعراض الأولية النموذجية.

العلامات السريرية (العلامات التي يلاحظها الطبيب أثناء الفحص)

• بروز العين: يكون عادةً محوريًا وخفيفًا. وقد يُرى بروز غير محوري في الأورام الأمامية.
• علامات الجفن: قد تظهر الأورام الأمامية على شكل تورم الجفن أو عقدة محسوسة أو تدلي الجفن.
• علامات الملتحمة: قد تسبب الآفات الكبيرة احتقان الملتحمة ووذمتها.
• حركة العين: تكون محدودة في اتجاه العضلة المصابة. وتشير نتيجة اختبار السحب القسري الإيجابية إلى تقييد ميكانيكي. وفي حالات GCT للعضلة المستقيمة السفلية، تم الإبلاغ عن علامة مميزة تتمثل في أن حدة البصر التي كانت 20/20 في النظر المستقيم تنخفض بشكل ملحوظ عند النظر إلى الأعلى (Che et al., 2018) [6].
• الحدقة: عادةً طبيعية. يظهر اضطراب حدقة وارد نسبي (RAPD) عند انضغاط العصب البصري. ونادرًا قد تظهر الحدقة التوترية بسبب إصابة العقدة الهدبية.
• حدة البصر ورؤية الألوان: تكون محفوظة في البداية، ثم تنخفض عند إصابة العصب البصري.
• المجال البصري: قد تُلاحظ عتمات قوسية أو عتمة مركزية.
• قاع العين: يكون طبيعيًا عادةً. في الحالات المتقدمة، يُلاحظ شحوب وتورم القرص البصري. في الكتل الخلفية تظهر طيات المشيمية وانبعاج الصلبة.

3. الأسباب وعوامل الخطر

ينشأ الورم الحبيبي الخلوي الحجاجي من خلايا شوان، ويحدث بشكل متفرق على طول الأعصاب المحيطية في الحجاج أو الفروع الحجاجية التي تعصب العضلات خارج العين. كان يُعتقد سابقًا أنه مشتق من العضلات (الاسم القديم: الورم الأرومي العضلي الحبيبي الخلوي)، لكنه يُصنف الآن كورم الأديم الظاهر العصبي مع تمايز خلايا شوان.

ثبت أن التراكم غير الطبيعي للجسيمات الحالّة داخل الخلايا الورمية وخلل مسار V-ATPase يشاركان في حدوثه. توجد طفرات جسدية متكررة فاقدة للوظيفة في ATP6AP1 وATP6AP2 في نحو 72% من الأورام الحبيبية الخلوية المتفرقة، وتُعد مميزة مرضيًا (Pareja et al., 2018)[1]. إن إسكات هذه الجينات في خلايا شوان في المختبر يسبب تراكم الجسيمات الحالّة والتحول إلى نمط ظاهري شبيه بالورم.

لم تُثبت عوامل خطر بيئية أو سلوكية أو وراثية. يحدث غالبًا لدى البالغين بين 30 و60 عامًا، مع ميل طفيف لدى النساء.

ملاحظة خاصة

ATP6AP1 وATP6AP2 هما منظمات لدرجة الحموضة في الجسيمات الداخلية ضمن مركب مضخة البروتون V-ATPase. تؤدي هذه الطفرات إلى إعاقة تحمض الجسيمات الداخلية، مما يسبب تراكم الجسيمات الحالّة ويجعل الخلية تتخذ مظهر الخلايا الحبيبية.

4. التشخيص وطرق الفحص

التصوير

في تصوير أورام الحجاج، من الضروري الحصول على مقاطع محورية وإكليلية بسماكة 3 مم أو أقل، وتكون صور STIR مع كبح الدهون مفيدة.

• CT: كتلة نسيج رخوي متجانسة، محددة جيدًا، متساوية الكثافة إلى أعلى قليلًا من العضلات. التغيرات في العظم المجاور نادرة. تُظهر تعزيزًا متباينًا متوسطًا ومتجانسًا.
• صورة MRI الموزونة T1: متساوية الشدة مع المادة الرمادية (Ahdoot & Rodgers, 2005)[4].
• تصوير بالرنين المغناطيسي الموزون بـ T2: منخفض إلى متساوي الإشارة. وهذه نقطة تفريقية مهمة تميّزه عن فرط إشارة T2 الذي تُظهره عادةً أورام الحجاج الحميدة.
• التصوير بالرنين المغناطيسي مع الغادولينيوم: يُظهر تعزيزًا خفيفًا إلى شديد، وقد يُلاحظ تعزيز محيطي قوي.
• التصوير الموزون بالانتشار: لا توجد عادةً تقييد في الانتشار. وفي دراسة Qi وآخرين على 8 حالات من GCT في العضلات خارج العين، وُصفت لأول مرة بشكل منهجي نتائج التصوير بالرنين المغناطيسي الوظيفي، بما في ذلك DWI والتصوير الديناميكي المعزز، مما أشار إلى إمكانية التمييز بين الحميد والخبيث باستخدام معامل الانتشار الظاهري [3].

النسج المرضي والكيمياء المناعية النسيجية

يُجرى التشخيص المؤكد بالفحص النسجي المرضي والكيميائي المناعي لعينة الخزعة.

• الصورة النسيجية المرضية: خلايا متعددة الأضلاع ذات سيتوبلازم حبيبي حمضي وفير وأنوية صغيرة متجانسة، مرتبة في صفائح أو أعشاش.
• صبغة حمض دوري شيف (PAS): إيجابية لـ PAS ومقاومة للديستاز (علامة تشخيصية مميزة).
• البنية فوق المجهرية: تُرى ليزوزومات محاطة بغشاء وكثيفة الإلكترونات، وأشكال ميالينية (mesaxon).

يوضح الجدول أدناه نمط الكيمياء المناعية النسيجية.

الصبغة	النتيجة
S-100، SOX10، CD68	إيجابي
إنولاز نوعية العصبونات، فيمينتين، كالريتينين، إنهيبين ألفا	إيجابي
سيتوكيراتين، ديسمين، أكتين العضلات الملساء	سلبي
مايوجِينين، HMB-45، Melan-A	سلبي

الصفات الخلوية التي تشير إلى الورم الخلوي الحبيبي الخبيث: زيادة كثافة الخلايا، تعدد أشكال النوى، شكل خلايا مغزلية، أنوية حويصلية مع نويات بارزة، تنخر، وزيادة الانقسامات.

التشخيص التفريقي

ترد أدناه الأمراض الرئيسية التي تحتاج إلى تفريق. في تصوير الحجاج، يكون التهاب الحجاج مجهول السبب (ورم كاذب التهابي حجاجي سابقًا) أسهل نسبيًا في إظهار الآفات الالتهابية على الرنين المغناطيسي، بينما يُظهر اعتلال العين الدرقي غالبًا تضخم العضلة المستقيمة السفلية، وهو ما يتداخل مع الموضع الشائع لـ GCT، لذا يلزم الانتباه في التشخيص التفريقي.

الورم الشفاني

القاسم المشترك: S-100 إيجابي.

الاختلافات: إشارة مرتفعة على T2 (الورم الخلوي الحبيبي منخفض إلى متساوي الإشارة على T2). لا توجد سيتوبلازم حبيبي. CD68 سلبي.

ساركوما عضلية مخططة

الميزات: أكثر شيوعًا عند الأطفال. يتطور بسرعة. إيجابي للديسمين. إشارة مرتفعة على T2.

الاختلافات: ورم الخلايا الحبيبية يظهر عند البالغين، ويتطور ببطء، وهو سلبي للديسمين.

الساركوما السنخية للأنسجة الرخوة

الميزات: سلبي لـ S-100/SOX10. تعبير نووي قوي لـ TFE3. اندماج جيني ASPL-TFE3.

الاختلافات: ورم الخلايا الحبيبية إيجابي لـ S-100/SOX10. لا يوجد اندماج جيني.

مرض العين الدرقي والالتهاب الحجاجي مجهول السبب

القاسم المشترك: تضخم العضلة المستقيمة السفلية (وفي مرض العين الدرقي تكون المستقيمة السفلية أيضًا الأكثر تأثرًا).

الاختلافات: تُظهر هذه الحالات إصابة واسعة للعضلات والدهون، ولا تُشكّل كتلة منفصلة.

Q ما هي العلامة في MRI التي توحي بورم الخلايا الحبيبية الحجاجي؟

A

من العلامات المميزة انخفاض الإشارة إلى متساويتها على صور T2 الموزونة. أما الأورام الحجاجية الحميدة المعتادة (مثل الشفانوم) فتُظهر إشارة مرتفعة على T2، بينما يُظهر ورم الخلايا الحبيبية إشارة منخفضة إلى متساوية على T2. من المهم الاشتباه به عند جمع هذه العلامة مع توضعه في عضلة خارج العين، خاصة العضلة المستقيمة السفلية.

5. العلاج القياسي

الاستئصال الجراحي (العلاج الأول)

الاستئصال الجراحي الكامل هو العلاج الأول. والهدف هو استئصال موضعي واسع مع حواف واضحة. وعادةً ما يؤدي الاستئصال الكامل للورم الحميد إلى الشفاء.

لكن لأن الورم يتخذ نمط نمو ارتشاحي من دون محفظة حقيقية، قد يحدث تداخل (interdigitation) مع العضلات الطبيعية والألياف العصبية عند حافة الورم، مما يجعل الحصول على حواف نظيفة أمراً صعباً أحياناً. وإذا كان هناك ازدواج في الرؤية قبل الجراحة، فمن المرجح أن يستمر بعدها.

المضاعفات الرئيسية بعد الجراحة: العدوى، النزف، النزف تحت الجلد، فقدان البصر، ازدواج الرؤية، والحاجة إلى إعادة الجراحة.

المراقبة

تكون المراقبة مبررة إذا تحققت جميع الشروط التالية.

• لا توجد دلائل على الخباثة في الخزعة
• لا توجد اعتلالات ضاغطة في العصب البصري
• يُتوقع أن يؤدي الاستئصال الجراحي إلى معدل مرضية مرتفع

أثناء المراقبة، تُستكمل المتابعة الدورية بالتصوير والفحوصات العينية.

العلاج الإشعاعي / العلاج بالبروتون

تشير الدلائل إلى أن العلاج الإشعاعي التقليدي غير فعال في الورم الخلوي الحبيبي، وقد وردت تقارير عن حالات لم تستجب واضطرت إلى استئصال محتويات الحجاج.

العلاج بالبروتونات أُبلغ عن أنه يسبب انكماشًا واضحًا للورم وتخفيفًا للأعراض في حالات الاستئصال غير الكامل. وأفاد Barrantes وآخرون بأن العلاج بالبروتونات أدى إلى انخفاض ملحوظ في الورم المتبقي وتحسن الأعراض في حالة استئصال غير كامل في قمة الحجاج المجاورة للعصب البصري [5]. وله ميزة إيصال الجرعة إلى الهدف بدقة وحماية الأنسجة الحساسة حول الحجاج.

العلاج الطبي

لقد جرت محاولة استخدام العلاج الكيميائي والعلاج المضاد لتكوّن الأوعية الموجّه والعلاج المناعي لورم الخلايا الحبيبية الخبيث والمرض النقيلي، لكن لم تثبت فعاليتها حتى الآن.

نقاط مهمة في العلاج

• حتى عندما يمكن استئصال الورم بالكامل، فمن المرجح أن يستمر ازدواج الرؤية قبل الجراحة بعد العملية. لذلك يلزم الحصول على موافقة مستنيرة كافية قبل الجراحة.
• يُعتقد أن العلاج الإشعاعي التقليدي محدود الفعالية ضد أورام الخلايا الحبيبية.
• لم تُثبت فعالية العلاج الطبي، مثل العلاج الكيميائي، وتحتاج حالات ورم الخلايا الحبيبية الخبيث أو الانتشار إلى تقييم فردي.

Q ماذا يحدث إذا تعذّر استئصال الورم بالكامل أثناء الجراحة؟

A

بسبب نمط النمو الارتشاحي، قد يكون من الصعب الحصول على هوامش سليمة. وقد وردت تقارير نادرة عن انكماش تلقائي بعد الاستئصال غير الكامل، وطُرحت فرضية اشتراك عملية بوساطة مناعية. كما أن المراقبة والعلاج بالبروتونات من الخيارات أيضًا.

6. الفيزيولوجيا المرضية وآلية الحدوث التفصيلية

تنشأ أورام الخلايا الحبيبية الحجاجية على طول الأعصاب الطرفية داخل دهن الحجاج أو على امتداد الفروع الحركية التي تعصب العضلات خارج المقلة. والعضلة المستقيمة السفلية هي الموقع الأكثر شيوعًا بنسبة نحو 42%، تليها العضلة المستقيمة الإنسية والعضلة المستقيمة العلوية.

يفتقر الورم إلى محفظة حقيقية ويظهر نمط نمو ارتشاحي. عند حافة الورم يحدث تداخل مع الألياف العضلية والعصبية الطبيعية. وهذا يجعل من الصعب الحصول على هوامش سليمة أثناء الاستئصال الجراحي.

السلسلة الرئيسية للآليات المرضية:

• تأثر العضلات خارج المقلة: عندما يغزو الورم العضلات خارج المقلة، قد يحدث تقييد في الحركة وازدواجية الرؤية. وقد يستمر ذلك بعد الجراحة.
• تأثر العصب البصري وقمة الحجاج: يمكن أن يسبب ضغط العصب البصري اعتلال العصب البصري الضاغط، مما يؤدي إلى انخفاض البصر وعيوب في مجال الرؤية.
• تأثر العقدة الهدبية: نادرًا ما قد يسبب حدقة توترية.

ينمو الورم ببطء، ويزداد حجمه على مدى عدة سنوات. وقد أُبلغ نادرًا عن تراجع تلقائي بعد الاستئصال غير الكامل، واقتُرحت عملية بوساطة مناعية، لكن الآلية لا تزال غير معروفة.

على المستوى الجزيئي، تؤدي الطفرات الجسدية المفقِدة للوظيفة في ATP6AP1 وATP6AP2 (حوالي 70% من الأورام الخلوية الحبيبية المتفرقة) إلى إعاقة تحمض الإندوسومات. وهذا يسبب تراكم المواد في الجسيمات الحالة ويحوّل الخلايا إلى الشكل الخلوي الحبيبي المميز.

---

7. أحدث الأبحاث والآفاق المستقبلية (تقارير في مرحلة البحث)

للمرضى: يرجى القراءة

المحتوى التالي ما يزال في مرحلة البحث أو التجارب السريرية، وليس علاجًا قياسيًا متاحًا في المستشفيات العادية. وهو معلومات مرجعية للمتخصصين حول التطورات الطبية المستقبلية.

فهم المرضية الجزيئية: طفرات ATP6AP1/ATP6AP2

تم التعرف على طفرات جسدية في ATP6AP1 وATP6AP2 (منظمات pH داخل الإندوسوم في معقد مضخة البروتون V-ATPase) في نحو 70% من الأورام الخلوية الحبيبية المتفرقة، ويُنظر إليها على أنها مميزة مرضيًا (pathognomonic). وقد أُظهر أن إسكات ATP6AP1/2 في خلايا شوان في المختبر يحرّض تراكم الجسيمات الحالة ونمطًا ظاهريًا مُكوِّنًا للورم، وتجذب هذه الطفرات الانتباه بوصفها أهدافًا جزيئية مرشحة لعلاج الورم الخلوي الحبيبي.

الاستخدام الاستكشافي للعلاج بحزمة البروتون

في الحالات غير المستأصلة بالكامل، ولا سيما عندما تكون الآفة مجاورة للعصب البصري، وردت تقارير عن انكماش الورم والحفاظ على الوظيفة البصرية مع العلاج بحزمة البروتون. وتشير هذه النتائج إلى أن العلاج بحزمة البروتون قد يكون فعالًا في الأورام الخلوية الحبيبية التي لا تستجيب للإشعاع التقليدي، لكن عدد الحالات محدود ولم يثبت بعد موقعه كعلاج معياري.

محاولات العلاج الجهازي للورم الخلوي الحبيبي الخبيث

بالنسبة إلى الورم الخلوي الحبيبي الخبيث والمرض النقيلي، جُرّبت المعالجة الكيميائية والعلاج الموجّه المضاد لتكوّن الأوعية والعلاج المناعي. إلا أنه لم تثبت فعالية أي منها حتى الآن، ولا يزال استخدامها في إطار تجريبي في حالات فردية.

فرضية الانحسار التلقائي وآلية متواسطة بالمناعة في الورم الخلوي الحبيبي الحميد

توجد تقارير حالات نادرة عن انحسار الورم تلقائيًا بعد الاستئصال غير الكامل. وقد طُرح احتمال تورط عملية متواسطة بالمناعة، لكن الآلية غير واضحة ولا تُعرف قابليتها للتكرار.

دراسة التمييز بين الحميد والخبيث باستخدام معامل الانتشار الظاهري

تُدرس إمكانية التمييز بين الآفات الحميدة والخبيثة باستخدام قيم معامل الانتشار الظاهري (ADC) المحسوبة من التصوير الموزون بالانتشار. وحتى الآن لم تُثبت فائدته التشخيصية.

---

8. المراجع

1. Pareja F, Brandes AH, Basili T, et al. Loss-of-function mutations in ATP6AP1 and ATP6AP2 in granular cell tumors. Nat Commun. 2018;9(1):3533. PMID: 30166553. doi:10.1038/s41467-018-05886-y
2. Li XF, Qian J, Yuan YF, Bi YW, Zhang R. Orbital granular cell tumours: clinical and pathologic characteristics of six cases and literature review. Eye (Lond). 2016;30(4):529-537. PMID: 26742863. doi:10.1038/eye.2015.268
3. Qi M, Zhang F, Pan Y, Chen Y, Ren J, Sha Y. CT and MRI features of extraocular muscle granular cell tumour: preliminary experience in eight cases. Clin Radiol. 2022;77(4):e312-e318. PMID: 34980459. doi:10.1016/j.crad.2021.12.007
4. Ahdoot M, Rodgers IR. Granular cell tumor of the orbit: magnetic resonance imaging characteristics. Ophthalmic Plast Reconstr Surg. 2005;21(5):395-397. PMID: 16234712. doi:10.1097/01.iop.0000173193.56711.e2
5. Barrantes PC, Zhou P, MacDonald SM, Ioakeim-Ioannidou M, Lee NG. Granular Cell Tumor of the Orbit: Review of the Literature and a Proposed Treatment Modality. Ophthalmic Plast Reconstr Surg. 2022;38(2):122-131. doi:10.1097/IOP.0000000000002038. PMID:34406152.
6. Che L, He P, Fan B, Li GY. Case report: an intriguing sign in a patient with an inferior rectus muscle granular cell tumor. Medicine (Baltimore). 2018;97(50):e13624. PMID: 30558046. doi:10.1097/MD.0000000000013624