Tumor de células granulares orbitário

Principais pontos em resumo

Pontos principais desta doença

• O tumor de células granulares orbitário é um tumor benigno de tecido mole extremamente raro, e representa cerca de 3% de todos os tumores de células granulares que ocorrem na órbita.
• É derivado das células de Schwann (células da bainha dos nervos periféricos) e ocorre mais frequentemente nos músculos extraoculares, especialmente no músculo reto inferior.
• Os principais sintomas são proptose de evolução lenta, visão dupla e limitação dos movimentos oculares.
• Na RM, o sinal T2 baixo a isointenso é uma pista importante para distingui-lo dos tumores orbitários benignos típicos, que geralmente são hiperintensos em T2.
• A transformação maligna ocorre em menos de 7% dos casos, mas a confirmação histopatológica é essencial para estabelecer o diagnóstico.
• A ressecção cirúrgica completa é o tratamento de primeira linha, e pode ser difícil garantir margens devido ao crescimento infiltrativo.
• Há relatos de regressão tumoral com terapia de prótons em casos de ressecção incompleta.

1. O que é um tumor orbitário de células granulares?

O tumor orbitário de células granulares (granular cell tumor, GCT) é um tumor raro de tecido mole que se origina nas células de Schwann (células da bainha do nervo periférico). É composto por células poligonais com abundante citoplasma granular eosinofílico, e esse citoplasma granular reflete inclusões intracelulares ricas em lisossomos. Atualmente é classificado como um tumor da bainha do nervo periférico com diferenciação neuroectodérmica, e o antigo termo “mioblastoma de células granulares” não é mais usado.

Esse tumor foi descrito pela primeira vez por Abrikossoff em 1926. A maioria dos tumores de células granulares ocorre na região da cabeça e do pescoço, especialmente na língua, e apenas cerca de 3% dos casos ocorrem na órbita. É mais frequente em adultos entre 30 e 60 anos, e os casos pediátricos são extremamente raros. Há uma ligeira predominância no sexo feminino, e foi relatada uma incidência um pouco mais alta em afro-americanos, mas os dados são limitados.

Na órbita, ele tende a surgir nos músculos extraoculares, especialmente no reto inferior, e uma revisão da literatura relatou comprometimento dos músculos extraoculares em cerca de 67% a 70% dos casos, com cerca de 40% envolvendo o reto inferior (Li et al., 2016)[2]. A transformação maligna é inferior a 7%.

Q Quão raro é o tumor orbitário de células granulares?

A

Cerca de 3% dos tumores de células granulares ocorrem na órbita. Mesmo entre os tumores orbitários, ele é muito raro, e aparece mais frequentemente em adultos entre 30 e 60 anos. Casos em crianças são extremamente raros.

2. Principais sintomas e achados clínicos

Sintomas percebidos

• Proptose: reflete uma massa orbitária unilateral de crescimento lento. É um dos sintomas iniciais mais comuns.
• Diplopia: causada pela invasão do tumor nos músculos extraoculares. Muitas vezes persiste após a cirurgia.
• Limitação dos movimentos oculares: o movimento fica limitado na direção do músculo extraocular afetado.
• Inchaço das pálpebras e ptose: é mais comum quando o tumor está localizado mais anteriormente.
• Redução da visão e perda de campo visual: ocorre quando o nervo óptico é comprimido.
• Dor: em geral não é comum, mas pode ocorrer em tumores localizados no ápice orbitário ou na parte posterior da órbita.

Q Há dor no tumor de células granulares orbitário?

A

A dor não costuma ser comum. No entanto, pode ocorrer quando o tumor está localizado no ápice orbitário ou na parte posterior da órbita. Proptose indolor e de progressão lenta e diplopia são os sintomas iniciais típicos.

Achados clínicos (achados confirmados pelo médico no exame)

• Proptose: geralmente axial e discreta. Em tumores anteriores, pode haver proptose não axial.
• Achados palpebrais: tumores anteriores podem se manifestar como inchaço palpebral, nódulo palpável ou ptose.
• Achados conjuntivais: lesões grandes podem causar hiperemia conjuntival e edema conjuntival.
• Movimento ocular: limitado na direção do músculo acometido. Um teste de dução forçada positivo sugere restrição mecânica. Em casos de GCT do reto inferior, foi relatado um sinal característico em que a acuidade visual de 20/20 em olhar primário diminuía de forma acentuada ao olhar para cima (Che et al., 2018) [6].
• Pupila: geralmente normal. O defeito pupilar aferente relativo (RAPD) aparece quando há compressão do nervo óptico. Raramente, pode haver pupila tônica por envolvimento do gânglio ciliar.
• Acuidade visual e visão de cores: preservadas no início, mas diminuem quando o nervo óptico é acometido.
• Campo visual: podem ser observados escotomas arqueados ou escotomas centrais.
• Fundo de olho: geralmente normal. Em casos avançados, observam-se palidez e edema da papila óptica. Em massas posteriores, há pregas coroidianas e indentação escleral.

3. Causas e fatores de risco

O tumor de células granulares orbitário se origina nas células de Schwann e ocorre de forma esporádica ao longo dos nervos periféricos da órbita ou dos ramos orbitários que inervam os músculos extraoculares. Antes se pensava que fosse de origem muscular (nome antigo: mioblastoma de células granulares), mas hoje é classificado como um tumor neuroectodérmico com diferenciação de células de Schwann.

Já se sabe que o acúmulo anormal de lisossomos dentro das células tumorais e a disfunção da via V-ATPase participam de seu desenvolvimento. Mutações somáticas recorrentes com perda de função em ATP6AP1 e ATP6AP2 são encontradas em cerca de 72% dos tumores de células granulares esporádicos e são consideradas patognomônicas (Pareja et al., 2018)[1]. O silenciamento desses genes em células de Schwann in vitro induz acúmulo lisossomal e a mudança para um fenótipo semelhante ao tumoral.

Não foram estabelecidos fatores de risco ambientais, comportamentais ou genéticos. Ocorre mais frequentemente em adultos de 30 a 60 anos, com discreto predomínio em mulheres.

Nota especial

ATP6AP1 e ATP6AP2 são reguladores do pH endossomal no complexo da bomba de prótons V-ATPase. Essas mutações prejudicam a acidificação endossomal, levam ao acúmulo lisossomal e fazem a célula adquirir morfologia de célula granular.

4. Diagnóstico e métodos de exame

Imagem

No exame de imagem de tumores orbitários, é essencial obter cortes axiais e coronais com espessura de 3 mm ou menos, e imagens STIR com supressão de gordura são úteis.

• TC: massa de tecido mole bem delimitada, homogênea, isodensa a discretamente hiperdensa em relação ao músculo. Alterações no osso adjacente são raras. Apresenta realce por contraste moderado e homogêneo.
• RM ponderada em T1: isossinal em relação à substância cinzenta (Ahdoot & Rodgers, 2005)[4].
• RM ponderada em T2: hipossinal a isossinal. Este é um ponto diferencial importante em relação ao hipersinal em T2 que os tumores orbitários benignos costumam apresentar.
• RM com gadolínio: mostra realce leve a intenso, e pode haver realce periférico intenso.
• Imagem ponderada por difusão: geralmente não há restrição à difusão. No estudo de Qi et al. com 8 casos de GCT do músculo extraocular, os achados de RM funcional, incluindo DWI e RM dinâmica com contraste, foram relatados sistematicamente pela primeira vez, sugerindo a possibilidade de diferenciar benignidade e malignidade pelo coeficiente de difusão aparente [3].

Histopatologia e imuno-histoquímica

O diagnóstico definitivo é feito por exame histopatológico e imuno-histoquímico de biópsia.

• Histopatologia: células poligonais com citoplasma eosinofílico granular abundante e núcleos pequenos e uniformes, dispostas em lâminas ou ninhos.
• Coloração de ácido periódico de Schiff (PAS): PAS positiva e resistente à diástase (um achado diagnóstico característico).
• Ultraestrutura: observam-se lisossomos delimitados por membrana e de alta densidade eletrônica e figuras de mielina (mesaxon).

O perfil imuno-histoquímico é mostrado abaixo.

Coloração	Resultado
S-100, SOX10, CD68	Positivo
enolase específica de neurônio, vimentina, calretinina, inibina alfa	Positivo
citoceratina, desmina, actina de músculo liso	Negativo
miogenina, HMB-45, Melan-A	Negativo

Características citológicas sugestivas de tumor de células granulares maligno: aumento da celularidade, pleomorfismo nuclear, morfologia celular fusiforme, núcleos vesiculares com nucléolos proeminentes, necrose e aumento de figuras mitóticas.

Diagnóstico diferencial

As principais doenças que exigem diferenciação estão listadas abaixo. Na imagem orbitaria, a inflamação orbitaria idiopática (antiga pseudotumor inflamatório orbitário) permite identificar relativamente bem as lesões inflamatórias na RM, enquanto na doença ocular tireoidiana o músculo reto inferior é o mais frequentemente hipertrofiado, o que se sobrepõe ao local comum do GCT, exigindo atenção no diagnóstico diferencial.

Schwannoma

Ponto em comum: S-100 positivo.

Diferenças: sinal alto em T2 (o tumor de células granulares é de sinal baixo a iso em T2). Sem citoplasma granular. CD68 negativo.

Rabdomiossarcoma

Características: Mais comum em کودianças. Progressão rápida. Positivo para desmina. Hipersinal em T2.

Diferenças: O tumor de células granulares ocorre em adultos, progride lentamente e é negativo para desmina.

Sarcoma alveolar de partes moles

Características: Negativo para S-100/SOX10. Forte expressão nuclear de TFE3. Fusão gênica ASPL-TFE3.

Diferenças: O tumor de células granulares é positivo para S-100/SOX10. Não há fusão gênica.

Oftalmopatia tireoidiana e inflamação orbitária idiopática

Ponto em comum: Aumento do músculo reto inferior (na oftalmopatia tireoidiana, o reto inferior também é o mais acometido).

Diferenças: Essas condições mostram acometimento difuso dos músculos e da gordura, sem formar uma massa isolada.

Q Que achado na MRI sugere tumor de células granulares orbitário?

A

Um achado característico é sinal baixo a isoem T2. Tumores orbitários benignos comuns (como schwannoma) mostram sinal alto em T2, enquanto o tumor de células granulares mostra sinal baixo a isoem T2. É importante suspeitar da lesão ao combinar esse achado com sua localização em um músculo extraocular, especialmente o reto inferior.

5. Tratamento padrão

Excisão cirúrgica (tratamento de primeira linha)

A excisão cirúrgica completa é o tratamento de primeira linha. O objetivo é uma excisão local ampla com margens claras. A remoção completa de um tumor benigno geralmente leva à cura.

No entanto, como o tumor apresenta um padrão de crescimento infiltrativo sem cápsula verdadeira, pode ocorrer interdigitação com o músculo normal e as fibras nervosas na borda do tumor, o que pode dificultar a obtenção de margens limpas. Se houver diplopia antes da cirurgia, ela tende a persistir depois.

Principais complicações pós-operatórias: infecção, sangramento, hemorragia subcutânea, perda da visão, diplopia e necessidade de reoperação.

Observação

A observação é justificada se todos os critérios a seguir forem atendidos.

• Sem evidência de malignidade na biópsia
• Sem neuropatia óptica compressiva
• A excisão cirúrgica é considerada de alta morbidade

Durante a observação, mantenha o acompanhamento regular por exames de imagem e exames oftalmológicos.

Radioterapia / terapia com prótons

Sugere-se que a radioterapia convencional não seja eficaz para o tumor de células granulares, e há relatos de casos que não responderam e exigiram exenteração orbitária.

A terapia com prótons foi relatada como causando regressão tumoral acentuada e alívio dos sintomas em casos de ressecção incompleta. Barrantes et al. relataram que a terapia com prótons levou a redução significativa do tumor residual e melhora dos sintomas em uma lesão do ápice orbitário, adjacente ao nervo óptico, com ressecção incompleta [5]. A vantagem é permitir deposição de dose direcionada e proteger os tecidos sensíveis ao redor da órbita.

Tratamento médico

Quimioterapia, terapia antiangiogênica direcionada e imunoterapia foram tentadas para o tumor maligno de células granulares e a doença metastática, mas até o momento não há eficácia comprovada.

Pontos importantes do tratamento

• Mesmo quando o tumor pode ser removido completamente, é provável que a diplopia pré-operatória persista após a cirurgia. É necessário consentimento informado adequado antes da operação.
• A radioterapia convencional é considerada pouco eficaz para tumores de células granulares.
• A eficácia do tratamento médico, como a quimioterapia, não foi estabelecida, e os casos de tumor maligno de células granulares ou metastáticos exigem avaliação individual.

Q O que acontece se o tumor não puder ser removido completamente durante a cirurgia?

A

Devido ao padrão de crescimento infiltrativo, pode ser difícil obter margens limpas. Há raros relatos de regressão espontânea após ressecção incompleta, e a participação de um processo mediado pelo sistema imune foi proposta como hipótese. Observação e terapia com prótons também são opções.

6. Fisiopatologia e mecanismo detalhado de surgimento

Os tumores de células granulares orbitários surgem ao longo dos nervos periféricos na gordura orbitária ou ao longo dos ramos motores que inervam os músculos extraoculares. O músculo reto inferior é o local mais comum, com cerca de 42%, seguido pelos músculos reto medial e reto superior.

O tumor não tem cápsula verdadeira e apresenta padrão de crescimento infiltrativo. Na borda do tumor, ocorre interdigitação com fibras musculares e nervosas normais. Isso dificulta obter margens limpas durante a remoção cirúrgica.

Principais eventos patológicos:

• Envolvimento dos músculos extraoculares: quando o tumor invade os músculos extraoculares, pode ocorrer limitação dos movimentos e visão dupla. Isso também pode persistir após a cirurgia.
• Envolvimento do nervo óptico e do ápice orbitário: a compressão do nervo óptico pode causar neuropatia óptica compressiva, levando à diminuição da visão e a defeitos no campo visual.
• Envolvimento do gânglio ciliar: raramente, pode causar pupila tônica.

O crescimento do tumor é lento, aumentando ao longo de vários anos. Já foram relatados casos raros de regressão espontânea após ressecção incompleta, e foi proposto um processo mediado pelo sistema imune, mas o mecanismo ainda não está esclarecido.

No nível molecular, mutações somáticas de perda de função em ATP6AP1 e ATP6AP2 (em cerca de 70% dos tumores de células granulares esporádicos) prejudicam a acidificação dos endossomos. Isso faz com que material se acumule nos lisossomos e transforme as células na morfologia granular característica.

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7. Pesquisas mais recentes e perspectivas futuras (relatos em fase de pesquisa)

Para pacientes: leia com atenção

O conteúdo abaixo ainda está em fase de pesquisa ou em ensaios clínicos e não é um tratamento padrão disponível em hospitais comuns. Trata-se de informação de referência para especialistas sobre futuros avanços médicos.

Compreensão da patologia molecular: mutações em ATP6AP1/ATP6AP2

Mutações somáticas em ATP6AP1 e ATP6AP2 (reguladores do pH endossomal do complexo da bomba de prótons V-ATPase) foram identificadas em cerca de 70% dos tumores de células granulares esporádicos e são consideradas pathognomônicas. Foi demonstrado que o silenciamento de ATP6AP1/2 em células de Schwann in vitro induz acúmulo lisossomal e um fenótipo formador de tumor, e essas mutações estão chamando atenção como candidatas a alvos moleculares para a terapia do tumor de células granulares.

Uso exploratório da terapia com feixe de prótons

Em casos de ressecção incompleta, especialmente quando a lesão está adjacente ao nervo óptico, há relatos de redução do tumor e preservação da função visual com a terapia com feixe de prótons. Esses achados sugerem que a terapia com feixe de prótons pode ser eficaz para tumores de células granulares que não respondem à radioterapia convencional, mas o número de casos é limitado e seu papel como tratamento padrão ainda não foi estabelecido.

Tentativas de terapia sistêmica para tumor de células granulares maligno

Para o tumor de células granulares maligno e a doença metastática, têm sido tentadas quimioterapia, terapia-alvo antiangiogênica e imunoterapia. No entanto, até o momento, nenhuma demonstrou eficácia comprovada, e seu uso permanece no estágio experimental em casos individuais.

Hipótese de regressão espontânea e de um mecanismo imunomediado no tumor de células granulares benigno

Há raros relatos de caso de regressão espontânea do tumor após ressecção incompleta. Um processo imunomediado foi proposto como possível fator, mas o mecanismo permanece indefinido e sua reprodutibilidade é desconhecida.

Estudo da diferenciação entre benigno e maligno usando o coeficiente de difusão aparente

Está sendo estudada a possibilidade de diferenciar lesões benignas e malignas usando valores do coeficiente de difusão aparente (ADC) calculados a partir da imagem ponderada por difusão. No momento, sua utilidade diagnóstica ainda não foi estabelecida.

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8. Referências

1. Pareja F, Brandes AH, Basili T, et al. Loss-of-function mutations in ATP6AP1 and ATP6AP2 in granular cell tumors. Nat Commun. 2018;9(1):3533. PMID: 30166553. doi:10.1038/s41467-018-05886-y
2. Li XF, Qian J, Yuan YF, Bi YW, Zhang R. Orbital granular cell tumours: clinical and pathologic characteristics of six cases and literature review. Eye (Lond). 2016;30(4):529-537. PMID: 26742863. doi:10.1038/eye.2015.268
3. Qi M, Zhang F, Pan Y, Chen Y, Ren J, Sha Y. CT and MRI features of extraocular muscle granular cell tumour: preliminary experience in eight cases. Clin Radiol. 2022;77(4):e312-e318. PMID: 34980459. doi:10.1016/j.crad.2021.12.007
4. Ahdoot M, Rodgers IR. Granular cell tumor of the orbit: magnetic resonance imaging characteristics. Ophthalmic Plast Reconstr Surg. 2005;21(5):395-397. PMID: 16234712. doi:10.1097/01.iop.0000173193.56711.e2
5. Barrantes PC, Zhou P, MacDonald SM, Ioakeim-Ioannidou M, Lee NG. Granular Cell Tumor of the Orbit: Review of the Literature and a Proposed Treatment Modality. Ophthalmic Plast Reconstr Surg. 2022;38(2):122-131. doi:10.1097/IOP.0000000000002038. PMID:34406152.
6. Che L, He P, Fan B, Li GY. Case report: an intriguing sign in a patient with an inferior rectus muscle granular cell tumor. Medicine (Baltimore). 2018;97(50):e13624. PMID: 30558046. doi:10.1097/MD.0000000000013624