Şwannom
Ortak nokta: S-100 pozitif.
Farklar: T2’de yüksek sinyal (granüler hücreli tümör T2’de düşük ila izo sinyaldir). Granüler sitoplazma yoktur. CD68 negatif.
Orbital granüler hücreli tümör
Bir bakışta önemli noktalar
Section titled “Bir bakışta önemli noktalar”1. Orbital granüler hücre tümörü nedir?
Section titled “1. Orbital granüler hücre tümörü nedir?”Orbital granüler hücre tümörü (granüler hücre tümörü, GCT), Schwann hücrelerinden (periferik sinir kılıfı hücreleri) köken alan nadir bir yumuşak doku tümörüdür. Bol eozinofilik granüler sitoplazmaya sahip poligonal hücrelerden oluşur ve bu granüler sitoplazma, lizozomdan zengin hücre içi kapanımları yansıtır. Günümüzde nöral ektodermal farklılaşma gösteren bir periferik sinir kılıfı tümörü olarak sınıflandırılır ve eski “granüler hücreli miyoblastom” terimi artık kullanılmaz.
Bu tümör ilk kez 1926 yılında Abrikossoff tarafından bildirilmiştir. Granüler hücre tümörlerinin çoğu baş-boyun bölgesinde, özellikle dilde ortaya çıkar; orbita yerleşimi ise tüm olguların yalnızca yaklaşık %3’ünü oluşturur. En sık 30–60 yaş arasındaki yetişkinlerde görülür ve çocuklarda son derece nadirdir. Kadınlarda hafif bir üstünlük vardır ve Afrika kökenli Amerikalılarda biraz daha yüksek oranda görüldüğü bildirilmiştir, ancak veriler sınırlıdır.
Orbita içinde özellikle dış ekstraoküler kasları, özellikle inferior rektusu tutma eğilimindedir ve literatür derlemesinde dış ekstraoküler kas tutulumu yaklaşık %67–70, bunların da yaklaşık %40’ında inferior rektus tutulumu bildirilmiştir (Li et al., 2016)[2]. Malign dönüşüm oranı %7’nin altındadır.
Q
Orbital granüler hücre tümörü ne kadar nadirdir?
A
Granüler hücre tümörlerinin yaklaşık %3’ü orbita yerleşimlidir. Orbital tümörler arasında da çok nadir kabul edilir ve en sık 30–60 yaş arasındaki yetişkinlerde görülür. Çocuklarda çok nadirdir.
2. Başlıca belirtiler ve klinik bulgular
Section titled “2. Başlıca belirtiler ve klinik bulgular”Hastanın fark ettiği belirtiler
Section titled “Hastanın fark ettiği belirtiler”- Göz çıkıntısı: Yavaş ilerleyen tek taraflı orbital kitleyi yansıtır. En sık ilk belirtilerden biridir.
- Çift görme: Tümörün dış ekstraoküler kaslara yayılmasıyla oluşur. Ameliyattan sonra da sıkça sürer.
- Göz hareket kısıtlılığı: Hareket, tutulan dış ekstraoküler kasın yönünde kısıtlanır.
- Göz kapağı şişliği ve pitozis: Daha önde yerleşen tümörlerde daha sık görülür.
- Görme azalması ve görme alanı kaybı: optik sinir sıkıştığında ortaya çıkar.
- Ağrı: genelde sık değildir, ancak tümör orbitanın apeksinde veya arka kısmında yerleştiğinde görülebilir.
Q
Orbital granüler hücreli tümörde ağrı olur mu?
A
Ağrı genellikle tipik bir bulgu değildir. Ancak tümör orbitanın apeksinde veya arka kısmında yer alıyorsa ağrı olabilir. Ağrısız, yavaş ilerleyen gözde öne doğru çıkıklık ve çift görme tipik başlangıç belirtileridir.
Klinik bulgular (muayenede doktorun doğruladığı bulgular)
Section titled “Klinik bulgular (muayenede doktorun doğruladığı bulgular)”- Gözde öne çıkıklık: genellikle aksiyal ve hafiftir. Öndeki tümörlerde aksiyal olmayan proptozis görülebilir.
- Göz kapağı bulguları: öndeki tümörler göz kapağı şişliği, ele gelen nodül veya pitoz şeklinde ortaya çıkabilir.
- Konjonktiva bulguları: büyük lezyonlar konjonktival kızarıklık ve konjonktival ödem yapabilir.
- Göz hareketleri: etkilenen kasın yönünde kısıtlıdır. Pozitif zorunlu duksyon testi mekanik kısıtlılığı düşündürür. Alt rektus GCT olgularında, primer bakışta 20/20 olan görme keskinliğinin yukarı bakışta belirgin şekilde azaldığı karakteristik bir bulgu bildirilmiştir (Che et al., 2018) [6].
- Pupilla: genellikle normaldir. Optik sinir sıkıştığında göreceli aferent pupilla defekti (RAPD) ortaya çıkar. Nadiren siliyer ganglion tutulumu nedeniyle tonik pupilla görülebilir.
- Görme keskinliği ve renk görmesi: başlangıçta korunur, ancak optik sinir tutulunca azalır.
- Görme alanı: arküat skotomlar veya santral skotomlar görülebilir.
- Fundus: genellikle normaldir. İleri olgularda optik disk solukluğu ve şişliği görülür. Posterior kitlelerde koroid kıvrımları ve sklera çökmesi izlenir.
3. Nedenler ve risk faktörleri
Section titled “3. Nedenler ve risk faktörleri”Orbital granüler hücreli tümör, Schwann hücrelerinden köken alır ve orbita içindeki periferik sinirler boyunca ya da ekstraoküler kasları innerve eden orbital dallar boyunca sporadik olarak ortaya çıkar. Eskiden kas kökenli olduğu düşünülüyordu (eski adı: granüler hücreli miyoblastom), ancak artık Schwann hücresi farklılaşması gösteren nöroektodermal bir tümör olarak sınıflandırılmaktadır.
Tümör hücreleri içindeki anormal lizozomal birikimin ve V-ATPase yolundaki bozukluğun gelişiminde rol oynadığı gösterilmiştir. ATP6AP1 ve ATP6AP2’de tekrarlayan somatik loss-of-function mutasyonları sporadik granüler hücreli tümörlerin yaklaşık %72’sinde bulunur ve patognomonik kabul edilir (Pareja et al., 2018)[1]. Bu genlerin Schwann hücrelerinde in vitro susturulması, lizozomal birikimi ve tümör benzeri bir fenotipe dönüşümü tetikler.
Çevresel, davranışsal veya genetik risk faktörleri belirlenmemiştir. En sık 30 ila 60 yaş arasındaki yetişkinlerde görülür; kadınlarda hafif üstünlük vardır.
4. Tanı ve inceleme yöntemleri
Section titled “4. Tanı ve inceleme yöntemleri”Görüntüleme
Section titled “Görüntüleme”Orbital tümörlerin görüntülenmesinde, 3 mm veya daha ince aksiyal ve koronal kesitler alınması önemlidir; yağ baskılı STIR görüntüleri yararlıdır.
- BT: Kasla karşılaştırıldığında izodens ya da hafif hiperdens, iyi sınırlı, homojen yumuşak doku kitlesi. Komşu kemikte değişiklikler nadirdir. Orta derecede ve homojen kontrastlanma gösterir.
- T1-ağırlıklı MR görüntüsü: gri madde ile izointens (Ahdoot & Rodgers, 2005)[4].
- T2-ağırlıklı MRG: düşük ila izointens. Bu, benign orbital tümörlerde genellikle görülen T2 yüksek sinyalinden ayıran önemli bir noktadır.
- Gadolinyum kontrastlı MRG: hafif ila belirgin kontrast tutulumu gösterir ve güçlü periferik kontrast tutulumu görülebilir.
- Difüzyon ağırlıklı görüntüleme: genellikle difüzyon kısıtlılığı yoktur. Qi ve ark.‘nın ekstraoküler kas GCT’si olan 8 olguluk çalışmasında, DWI ve dinamik kontrastlı MRG dahil fonksiyonel MRG bulguları ilk kez sistematik olarak bildirildi ve görünür difüzyon katsayısı ile benign/malign ayrım olasılığı gösterildi [3].
Histopatoloji ve immünohistokimya
Section titled “Histopatoloji ve immünohistokimya”Kesin tanı, biyopsinin histopatolojik ve immünohistokimyasal incelemesiyle konur.
- Histopatoloji: bol granüler eozinofilik sitoplazmalı ve küçük, uniform çekirdekli poligonal hücreler; tabakalar veya yuvalar halinde dizilir.
- Periyodik asit–Schiff (PAS) boyaması: PAS pozitif ve diastaza dirençli (tanısal bir ayırt edici özellik).
- Ultrastrüktür: membranla çevrili, elektron yoğun lizozomlar ve miyelin figürleri (mesaxon) görülür.
İmmünohistokimyasal profil aşağıda gösterilmiştir.
| Boyama | Sonuç |
|---|---|
| S-100, SOX10, CD68 | Pozitif |
| nöron-spesifik enolaz, vimentin, kalretinin, inhibin alfa | Pozitif |
| sitokeratin, desmin, düz kas aktini | Negatif |
| miyojenin, HMB-45, Melan-A | Negatif |
Malign granüler hücreli tümörü düşündüren sitolojik özellikler: hücre yoğunluğunda artış, nükleer pleomorfizm, iğsi hücre morfolojisi, belirgin nükleollü veziküler çekirdekler, nekroz ve artmış mitotik figürler.
Ayırıcı tanı
Section titled “Ayırıcı tanı”Ayırıcı tanı gerektiren başlıca hastalıklar aşağıda listelenmiştir. Orbital görüntülemede, idiyopatik orbital inflamasyon (eski adıyla orbital inflamatuvar psödotümör) inflamatuvar lezyonları MR’da görece kolay gösterirken, tiroid göz hastalığında inferior rektus kası sıklıkla büyür; bu durum GCT’nin sık görülen yeriyle örtüştüğü için ayırıcı tanıda dikkat gerekir.
Rabdomiyosarkom
Özellikler: Çocuklarda daha sık görülür. Hızla ilerler. Desmin pozitiftir. T2’de yüksek sinyal verir.
Farklar: Granüler hücreli tümör erişkinlerde görülür, yavaş ilerler ve desmin negatiftir.
Alveoler yumuşak doku sarkomu
Özellikler: S-100/SOX10 negatiftir. Güçlü nükleer TFE3 ekspresyonu vardır. ASPL-TFE3 gen füzyonu bulunur.
Farklar: Granüler hücreli tümör S-100/SOX10 pozitiftir. Gen füzyonu yoktur.
Tiroid göz hastalığı ve idiyopatik orbital inflamasyon
Ortak nokta: Alt rektus kasında büyüme (tiroid göz hastalığında da en sık tutulan kas alt rektustur).
Farklar: Bunlar kas ve yağ dokusunda yaygın tutulum gösterir ve ayrı bir kitle oluşturmaz.
Q
MRI’da orbital granüler hücreli tümörü düşündüren bulgu nedir?
A
Ayırt edici ipucu, T2 ağırlıklı görüntülerde düşük ila izointens sinyaldir. Sıradan iyi huylu orbital tümörler (örneğin schwannom) T2’de yüksek sinyal gösterirken, granüler hücreli tümör T2’de düşük ila izointens sinyal gösterir. Bu bulguyu özellikle alt rektus olmak üzere bir ekstraoküler kasta yerleşimle birlikte değerlendirmek önemlidir.
5. Standart tedavi
Section titled “5. Standart tedavi”Cerrahi eksizyon (ilk basamak tedavi)
Section titled “Cerrahi eksizyon (ilk basamak tedavi)”Tam cerrahi eksizyon ilk basamak tedavidir. Amaç, net sınırlara sahip geniş lokal eksizyondur. İyi huylu bir tümörün tamamen çıkarılması genellikle iyileşme sağlar.
Bununla birlikte, tümör gerçek bir kapsüle sahip olmadan infiltratif bir büyüme paterni gösterdiği için, tümör sınırında normal kas ve sinir lifleriyle interdigitation oluşabilir ve temiz sınırlara ulaşmak zor olabilir. Ameliyat öncesinde diplopi varsa, ameliyat sonrasında da sürme olasılığı yüksektir.
Başlıca ameliyat sonrası komplikasyonlar: enfeksiyon, kanama, deri altı kanama, görme kaybı, diplopi ve yeniden ameliyat gereksinimi.
Aşağıdaki koşulların tümü sağlanıyorsa izlem uygundur.
- Biyopside kötü huyluluk kanıtı yok
- Kompressif optik nöropati yok
- Cerrahi eksizyonun yüksek morbiditeye yol açacağı düşünülüyor
İzlem sırasında düzenli görüntüleme takibi ve göz muayeneleri sürdürülür.
Radyoterapi / proton tedavisi
Section titled “Radyoterapi / proton tedavisi”Geleneksel radyoterapinin granüler hücreli tümörde etkili olmadığı öne sürülmüştür ve yanıt vermeyip orbital eksenterasyon gerektiren olgular bildirilmiştir.
Proton tedavisinin, eksik çıkarılan olgularda belirgin tümör küçülmesi ve semptomlarda rahatlama sağladığı bildirilmiştir. Barrantes ve ark., optik sinire komşu, eksik çıkarılmış bir orbital apeks lezyonunda proton tedavisi ile rezidü tümörde belirgin küçülme ve semptomlarda düzelme elde edildiğini bildirmiştir [5]. Hedefe odaklı doz verilebilmesi ve orbita çevresindeki duyarlı dokuların korunabilmesi avantajıdır.
Tıbbi tedavi
Section titled “Tıbbi tedavi”Malign granüler hücreli tümör ve metastatik hastalık için kemoterapi, hedefe yönelik anti-anjiyojenik tedavi ve immünoterapi denenmiştir, ancak şu ana kadar kanıtlanmış bir etkinlik yoktur.
Q
Ameliyat sırasında tümör tamamen çıkarılamazsa ne olur?
A
İnfiltratif büyüme paternine bağlı olarak temiz cerrahi sınırlar elde etmek zor olabilir. Eksik rezeksiyon sonrası kendiliğinden gerilemeye dair nadir bildiriler vardır ve immün aracılı bir sürecin rolü hipotez olarak öne sürülmüştür. Takip ve proton tedavisi de seçeneklerdir.
6. Patofizyoloji ve ayrıntılı gelişim mekanizması
Section titled “6. Patofizyoloji ve ayrıntılı gelişim mekanizması”Orbital granüler hücreli tümörler, orbital yağ dokusu içindeki periferik sinirler boyunca veya ekstraoküler kasları innerve eden motor dallar boyunca gelişir. Alt rektus kası yaklaşık %42 ile en sık yerleşim yeridir; bunu medial ve üst rektus kasları izler.
Tümörün gerçek bir kapsülü yoktur ve infiltratif büyüme paterni gösterir. Tümör kenarında normal kas ve sinir lifleriyle iç içe geçme olur. Bu, cerrahi çıkarım sırasında temiz sınırlar elde etmeyi zorlaştırır.
Başlıca patolojik süreç zinciri:
- Ekstraoküler kas tutulumu: tümör ekstraoküler kaslara invaze olursa hareket kısıtlılığı ve çift görme ortaya çıkabilir. Bu durum ameliyattan sonra da sürebilir.
- Optik sinir ve orbital apeks tutulumu: optik sinir basısı, kompresif optik nöropatiye yol açarak görme azalması ve görme alanı kaybına neden olabilir.
- Siliyer ganglion tutulumu: nadiren tonik pupile neden olabilir.
Tümörün büyümesi yavaştır ve yıllar içinde artar. Eksik rezeksiyon sonrası spontan gerileme nadiren bildirilmiştir ve bağışıklık aracılı bir süreç öne sürülmüştür, ancak mekanizma hâlâ bilinmemektedir.
Moleküler düzeyde, ATP6AP1 ve ATP6AP2’deki somatik fonksiyon kaybı mutasyonları (sporadik granüler hücreli tümörlerin yaklaşık %70’inde) endozomal asitleşmeyi bozar. Bu, maddelerin lizozomlarda birikmesine yol açar ve hücreleri karakteristik granüler hücre morfolojisine dönüştürür.
7. En son araştırmalar ve geleceğe yönelik beklentiler (araştırma aşamasındaki raporlar)
Section titled “7. En son araştırmalar ve geleceğe yönelik beklentiler (araştırma aşamasındaki raporlar)”Moleküler patolojinin anlaşılması: ATP6AP1/ATP6AP2 mutasyonları
Section titled “Moleküler patolojinin anlaşılması: ATP6AP1/ATP6AP2 mutasyonları”ATP6AP1 ve ATP6AP2’deki somatik mutasyonlar (V-ATPase proton pompası kompleksinin endozomal pH düzenleyicileri) sporadik granüler hücreli tümörlerin yaklaşık %70’inde saptanmıştır ve pathognomonic kabul edilir. ATP6AP1/2’nin Schwann hücrelerinde in vitro susturulmasının lizozomal birikimi ve tümör oluşturucu bir fenotipi indüklediği gösterilmiştir; bu mutasyonlar, granüler hücreli tümör tedavisi için aday moleküler hedefler olarak dikkat çekmektedir.
Proton ışını tedavisinin araştırma amaçlı kullanımı
Section titled “Proton ışını tedavisinin araştırma amaçlı kullanımı”Tam çıkarılmamış olgularda, özellikle lezyon optik sinire komşu olduğunda, proton ışını tedavisi ile tümörde küçülme ve görme fonksiyonunun korunması bildirilmiştir. Bu bulgular, proton ışını tedavisinin konvansiyonel radyasyona yanıt vermeyen granüler hücreli tümörlerde etkili olabileceğini düşündürmektedir; ancak olgu sayısı sınırlıdır ve standart tedavi olarak yeri henüz belirlenmemiştir.
Malign granüler hücreli tümör için sistemik tedavi girişimleri
Section titled “Malign granüler hücreli tümör için sistemik tedavi girişimleri”Malign granüler hücreli tümör ve metastatik hastalık için kemoterapi, hedefe yönelik anti-anjiyojenik tedavi ve immünoterapi denenmiştir. Ancak şu anda bunların hiçbiri kanıtlanmış etkinlik göstermemiştir ve kullanımları bireysel olgularda deneysel düzeyde kalmaktadır.
Benign granüler hücreli tümörde spontan gerileme ve immün aracılı mekanizma hipotezi
Section titled “Benign granüler hücreli tümörde spontan gerileme ve immün aracılı mekanizma hipotezi”Tam olmayan rezeksiyon sonrası tümörün kendiliğinden gerilediğine dair nadir olgu bildirimleri vardır. İmmün aracılı bir sürecin olası bir faktör olduğu öne sürülmüştür, ancak mekanizma net değildir ve tekrarlanabilirliği bilinmemektedir.
Görünür difüzyon katsayısı ile benign/malign ayrımı üzerine araştırma
Section titled “Görünür difüzyon katsayısı ile benign/malign ayrımı üzerine araştırma”Difüzyon ağırlıklı görüntülemeden hesaplanan görünür difüzyon katsayısı (ADC) değerleri kullanılarak benign ve malign lezyonların ayrılma olasılığı araştırılmaktadır. Şu anda tanısal yararı henüz belirlenmemiştir.
8. Kaynaklar
Section titled “8. Kaynaklar”- Pareja F, Brandes AH, Basili T, et al. Loss-of-function mutations in ATP6AP1 and ATP6AP2 in granular cell tumors. Nat Commun. 2018;9(1):3533. PMID: 30166553. doi:10.1038/s41467-018-05886-y
- Li XF, Qian J, Yuan YF, Bi YW, Zhang R. Orbital granular cell tumours: clinical and pathologic characteristics of six cases and literature review. Eye (Lond). 2016;30(4):529-537. PMID: 26742863. doi:10.1038/eye.2015.268
- Qi M, Zhang F, Pan Y, Chen Y, Ren J, Sha Y. CT and MRI features of extraocular muscle granular cell tumour: preliminary experience in eight cases. Clin Radiol. 2022;77(4):e312-e318. PMID: 34980459. doi:10.1016/j.crad.2021.12.007
- Ahdoot M, Rodgers IR. Granular cell tumor of the orbit: magnetic resonance imaging characteristics. Ophthalmic Plast Reconstr Surg. 2005;21(5):395-397. PMID: 16234712. doi:10.1097/01.iop.0000173193.56711.e2
- Barrantes PC, Zhou P, MacDonald SM, Ioakeim-Ioannidou M, Lee NG. Granular Cell Tumor of the Orbit: Review of the Literature and a Proposed Treatment Modality. Ophthalmic Plast Reconstr Surg. 2022;38(2):122-131. doi:10.1097/IOP.0000000000002038. PMID:34406152.
- Che L, He P, Fan B, Li GY. Case report: an intriguing sign in a patient with an inferior rectus muscle granular cell tumor. Medicine (Baltimore). 2018;97(50):e13624. PMID: 30558046. doi:10.1097/MD.0000000000013624