Orbitaler Granulärzelltumor

Wichtige Punkte auf einen Blick

Der orbitale Granulozelltumor ist ein äußerst seltener gutartiger Weichteiltumor und macht etwa 3 % aller Granulozelltumoren aus, die in der Orbita auftreten.
Es geht von Schwann-Zellen (Zellen der peripheren Nervenscheide) aus und tritt am häufigsten in den äußeren Augenmuskeln auf, besonders im Musculus rectus inferior.
Die Hauptsymptome sind ein langsam zunehmender Exophthalmus, Doppeltsehen und eine eingeschränkte Augenbeweglichkeit.
Im MRT ist ein niedriges bis isointenses T2-Signal ein wichtiger Hinweis zur Abgrenzung von typischen gutartigen Orbitatumoren, die meist T2-hyperintens sind.
Eine maligne Entartung tritt in weniger als 7 % der Fälle auf, aber eine histopathologische Bestätigung ist für die Diagnosesicherung unerlässlich.
Die vollständige chirurgische Entfernung ist die Erstlinientherapie, und aufgrund des infiltrativen Wachstums kann es schwierig sein, ausreichende Resektionsränder zu sichern.
Für Fälle mit unvollständiger Resektion wurde über Tumorrückbildung unter Protonentherapie berichtet.

1. Was ist ein orbitaler Granularzelltumor?

Der orbitale Granularzelltumor (granular cell tumor, GCT) ist ein seltener Weichteiltumor, der von Schwann-Zellen (Zellen der peripheren Nervenscheide) ausgeht. Er besteht aus polygonalen Zellen mit reichlich eosinophilem, granulärem Zytoplasma, wobei das granuläre Zytoplasma lysosomenreiche intrazelluläre Einschlüsse widerspiegelt. Er wird heute als peripherer Nervenscheidentumor mit neuroektodermaler Differenzierung eingestuft, und der frühere Begriff “Granularzell-Myoblastom” wird nicht mehr verwendet.

Dieser Tumor wurde erstmals 1926 von Abrikossoff beschrieben. Die meisten Granularzelltumoren treten im Kopf-Hals-Bereich auf, vor allem auf der Zunge, und nur etwa 3 % aller Fälle betreffen die Orbita. Er tritt am häufigsten bei Erwachsenen zwischen 30 und 60 Jahren auf, bei Kindern ist er äußerst selten. Es gibt eine leichte Frauenhäufung, und bei Afroamerikanern wurde eine etwas höhere Rate berichtet, die Daten sind jedoch begrenzt.

In der Orbita betrifft er bevorzugt die äußeren Augenmuskeln, vor allem den Musculus rectus inferior, und eine Literaturübersicht berichtete eine Beteiligung der äußeren Augenmuskeln in etwa 67 bis 70 % der Fälle, wobei etwa 40 % den Musculus rectus inferior betreffen (Li et al., 2016)[2]. Eine maligne Entartung wird mit unter 7 % angegeben.

Q Wie selten ist der orbitale Granularzelltumor?

Etwa 3 % der Granularzelltumoren entstehen in der Orbita. Auch unter den Orbitaltumoren gehört er zu den sehr seltenen, und er tritt am häufigsten bei Erwachsenen zwischen 30 und 60 Jahren auf. Fälle bei Kindern sind äußerst selten.

2. Hauptsymptome und klinische Befunde

Subjektive Symptome

Exophthalmus: Er spiegelt eine langsam fortschreitende einseitige Orbitamasse wider. Er ist eines der häufigsten ersten Symptome.
Doppeltsehen: Es entsteht durch den Tumoreinbruch in die äußeren Augenmuskeln. Es bleibt nach der Operation oft bestehen.
Eingeschränkte Augenbeweglichkeit: Die Bewegung ist in Richtung des betroffenen äußeren Augenmuskels eingeschränkt.
Lidschwellung und Ptosis: Sie tritt eher bei weiter vorne gelegenen Tumoren auf.
Verminderung des Sehens und Gesichtsfeldausfall: tritt auf, wenn der Sehnerv gedrückt wird.
Schmerzen: sind im Allgemeinen nicht häufig, können aber bei Tumoren im Orbitaspitz oder im hinteren Orbitabereich auftreten.

Q Gibt es Schmerzen bei einem orbitalen Granularzelltumor?

Schmerzen sind typischerweise nicht häufig. Sie können jedoch auftreten, wenn der Tumor im Orbitaspitz oder im hinteren Orbitabereich liegt. Schmerzlose, langsam zunehmende Vorwölbung des Auges und Doppelbilder sind die typischen Anfangssymptome.

Klinische Befunde (vom Arzt bei der Untersuchung bestätigte Befunde)

Augenvorwölbung: meist axial und geringgradig. Bei vorderen Tumoren kann auch eine nichtaxiale Vorwölbung auftreten.
Lidbefunde: vordere Tumoren können sich als Lidsschwellung, tastbarer Knoten oder Ptosis zeigen.
Bindehautbefunde: große Läsionen können eine Bindehautrötung und ein Bindehautödem verursachen.
Augenbewegung: in der Richtung des betroffenen Muskels eingeschränkt. Ein positiver Forced-Duction-Test spricht für eine mechanische Einschränkung. Bei Fällen von GCT des M. rectus inferior wurde ein charakteristisches Zeichen beschrieben: Eine Sehschärfe von 20/20 in Primärblickrichtung nahm beim Blick nach oben deutlich ab (Che et al., 2018) [6].
Pupille: meist normal. Bei Kompression des Sehnervs tritt ein relativer afferenter Pupillendefekt (RAPD) auf. Selten kann es durch Beteiligung des Ziliarganglions zu einer tonischen Pupille kommen.
Sehschärfe und Farbsehen: anfangs erhalten, nehmen aber bei Beteiligung des Sehnervs ab.
Gesichtsfeld: bogenförmige Skotome oder Zentralskotome können auftreten.
Fundus: meist unauffällig. In fortgeschrittenen Fällen sieht man eine Aufhellung und Schwellung der Papille. Bei hinteren Raumforderungen zeigen sich Aderhautfalten und eine Eindellung der Sklera.

3. Ursachen und Risikofaktoren

Das orbitale Granularzelltumor entsteht aus Schwann-Zellen und tritt sporadisch entlang peripherer Nerven in der Orbita oder entlang der orbitalen Äste auf, die die äußeren Augenmuskeln versorgen. Früher nahm man an, dass er vom Muskel ausgeht (alter Name: Granularzell-Myoblastom), heute wird er als neuroektodermaler Tumor mit Schwann-Zell-Differenzierung eingestuft.

Es ist bekannt, dass die abnorme lysosomale Anreicherung in den Tumorzellen und eine Fehlfunktion des V-ATPase-Wegs an seiner Entstehung beteiligt sind. Wiederkehrende somatische Loss-of-function-Mutationen in ATP6AP1 und ATP6AP2 finden sich bei etwa 72 % der sporadischen Granularzelltumoren und gelten als pathognomonisch (Pareja et al., 2018)[1]. Das Silencing dieser Gene in Schwann-Zellen in vitro führt zu lysosomaler Anreicherung und zu einem tumortypischen Phänotyp.

Es sind keine Umwelt-, Verhaltens- oder genetischen Risikofaktoren etabliert. Am häufigsten tritt es bei Erwachsenen zwischen 30 und 60 Jahren auf, mit einer leichten Häufung bei Frauen.

4. Diagnose und Untersuchungsmethoden

Bildgebung

Bei der Bildgebung von Orbitatumoren ist es wichtig, axiale und koronare Schichten mit einer Schichtdicke von 3 mm oder weniger zu erhalten; fettunterdrückte STIR-Bilder sind hilfreich.

CT: eine scharf begrenzte, homogene Weichteilmasse, isodens bis leicht hyperdens im Vergleich zur Muskulatur. Veränderungen des angrenzenden Knochens sind selten. Sie zeigt eine mäßige und homogene Kontrastmittelanreicherung.
T1-gewichtetes MRT: isointens zur grauen Substanz (Ahdoot & Rodgers, 2005)[4].
T2-gewichtete MRT: niedrig bis isointens. Dies ist ein wichtiger Unterscheidungspunkt gegenüber der T2-Hyperintensität, die bei benignen Orbitaltumoren typischerweise zu sehen ist.
Gadolinium-gestützte MRT: zeigt eine leichte bis starke Kontrastmittelanreicherung, und eine ausgeprägte periphere Anreicherung kann gesehen werden.
Diffusionsgewichtete Bildgebung: eine Diffusionsrestriktion besteht im Allgemeinen nicht. In der Studie von Qi et al. an 8 Fällen von GCT der äußeren Augenmuskeln wurden funktionelle MRT-Befunde einschließlich DWI und dynamischer kontrastverstärkter MRT erstmals systematisch berichtet, was die Möglichkeit einer Unterscheidung zwischen gutartig und bösartig anhand des apparenten Diffusionskoeffizienten nahelegte [3].

Histopathologie und Immunhistochemie

Die definitive Diagnose wird durch histopathologische und immunhistochemische Untersuchung einer Biopsie gestellt.

Histopathologie: polygonale Zellen mit reichlich granulärem eosinophilem Zytoplasma und kleinen, einheitlichen Kernen, die in Lagen oder Nestern angeordnet sind.
Periodic-acid-Schiff-(PAS)-Färbung: PAS-positiv und diastaseresistent (ein diagnostisches Kennzeichen).
Ultrastruktur: membranumhüllte elektrondichte Lysosomen und Myelinfiguren (Mesaxon) sind zu sehen.

Das immunhistochemische Profil ist unten dargestellt.

Färbung	Ergebnis
S-100, SOX10, CD68	Positiv
neuronenspezifische Enolase, Vimentin, Calretinin, Inhibin alpha	Positiv
Zytokeratin, Desmin, glatte Muskelaktin	Negativ
Myogenin, HMB-45, Melan-A	Negativ

Zytologische Merkmale, die auf ein malignes Granularzelltumor hindeuten: erhöhte Zelldichte, Kernpleomorphie, spindelförmige Zellmorphologie, vesikuläre Kerne mit deutlichen Nukleolen, Nekrose und vermehrte Mitosen.

Differenzialdiagnose

Die wichtigsten Erkrankungen, die differenzialdiagnostisch abgegrenzt werden müssen, sind unten aufgeführt. In der Orbita-Bildgebung lässt sich die idiopathische Orbitainflammation (früher orbitäres inflammatorisches Pseudotumor) entzündliche Läsionen in der MRT relativ gut erkennen, während bei der Schildaugenkrankheit häufig eine Vergrößerung des Musculus rectus inferior zu sehen ist, was sich mit dem häufigen Ort des GCT überschneidet, sodass bei der Differenzialdiagnose Vorsicht geboten ist.

Schwannom

Gemeinsamkeit: S-100 positiv.

Unterschiede: hohes T2-Signal (der Granularzelltumor ist in T2 niedrig bis isointens). Kein granuläres Zytoplasma. CD68 negativ.

Rhabdomyosarkom

Merkmale: Häufig bei Kindern. Rasch fortschreitend. Desmin-positiv. T2-hyperintens.

Unterschiede: Der Granularzelltumor tritt bei Erwachsenen auf, wächst langsam und ist Desmin-negativ.

Alveoläres Weichteilsarkom

Merkmale: S-100/SOX10-negativ. Starke nukleäre TFE3-Expression. ASPL-TFE3-Genfusion.

Unterschiede: Der Granularzelltumor ist S-100/SOX10-positiv. Keine Genfusion.

Thyreoidale Augenbeteiligung und idiopathische Orbitainflammation

Gemeinsamkeit: Vergrößerung des M. rectus inferior (auch bei der thyreoidalen Augenbeteiligung ist der M. rectus inferior am häufigsten betroffen).

Unterschiede: Diese Erkrankungen zeigen eine ausgedehnte Beteiligung von Muskeln und Fettgewebe und bilden keine umschriebene Masse.

Q Welcher MRT-Befund spricht für einen orbitären Granularzelltumor?

Ein charakteristischer Hinweis ist ein niedriges bis isointenses Signal in T2-gewichteten Bildern. Gewöhnliche gutartige Orbitatumoren (wie ein Schwannom) zeigen ein hohes T2-Signal, während Granularzelltumoren ein niedriges bis isointenses T2-Signal aufweisen. Wichtig ist, diesen Befund zusammen mit der Lokalisation in einem äußeren Augenmuskel, besonders dem M. rectus inferior, zu berücksichtigen.

5. Standardtherapie

Chirurgische Exzision (Therapie der ersten Wahl)

Die vollständige chirurgische Exzision ist die Therapie der ersten Wahl. Ziel ist eine weite lokale Entfernung mit klaren Resektionsrändern. Die vollständige Entfernung eines gutartigen Tumors führt in der Regel zur Heilung.

Da der Tumor jedoch ein infiltratives Wachstumsmuster ohne echte Kapsel aufweist, kann es am Tumorrand zu einer Interdigitierung mit normalem Muskel- und Nervenfasergewebe kommen, was die Sicherung sauberer Ränder erschweren kann. Besteht vor der Operation eine Doppelbilderkrankung, bleibt sie nach der Operation eher bestehen.

Wichtige postoperative Komplikationen: Infektion, Blutung, subkutane Blutung, Sehverlust, Doppelbilder und die Notwendigkeit einer Reoperation.

Beobachtung

Eine Beobachtung ist gerechtfertigt, wenn alle folgenden Kriterien erfüllt sind.

Kein Hinweis auf Malignität in der Biopsie
Keine kompressive Optikusneuropathie
Die chirurgische Exzision wird als mit hoher Morbidität verbunden eingeschätzt

Während der Beobachtung sollten regelmäßige bildgebende Kontrollen und augenärztliche Untersuchungen fortgeführt werden.

Strahlentherapie / Protonentherapie

Die konventionelle Strahlentherapie scheint beim Granulozytärzelltumor nicht wirksam zu sein, und es gibt Berichte über Fälle ohne Ansprechen, die eine Orbitexenteration erforderten.

Die Protonentherapie wurde mit einer deutlichen Tumorrückbildung und einer Linderung der Symptome bei unvollständig resezierten Fällen berichtet. Barrantes et al. berichteten, dass die Protonentherapie bei einer unvollständig resezierten Läsion am Orbitalapex neben dem Sehnerv zu einer deutlichen Verkleinerung des Resttumors und zu einer Besserung der Symptome führte [5]. Der Vorteil besteht darin, dass die Dosis gezielt abgegeben und empfindliches Gewebe um die Orbita geschont werden kann.

Medizinische Behandlung

Chemotherapie, gezielte antiangiogene Therapie und Immuntherapie wurden bei malignen Granularzelltumoren und metastatischer Erkrankung versucht, aber bisher wurde keine nachgewiesene Wirksamkeit gezeigt.

Q Was passiert, wenn der Tumor während der Operation nicht vollständig entfernt werden kann?

Aufgrund des infiltrativen Wachstumsmusters kann es schwierig sein, saubere Resektionsränder zu erzielen. Es gibt seltene Berichte über eine spontane Rückbildung nach unvollständiger Resektion, und eine Beteiligung eines immunvermittelten Prozesses wurde als Hypothese vorgeschlagen. Auch Beobachtung und Protonentherapie sind Optionen.

6. Pathophysiologie und detaillierter Entstehungsmechanismus

Orbitale Granularzelltumoren entstehen entlang peripherer Nerven im Orbitalfett oder entlang der motorischen Äste, die die äußeren Augenmuskeln versorgen. Der untere gerade Muskel ist mit etwa 42 % die häufigste Lokalisation, gefolgt von medialem und oberem geradem Muskel.

Der Tumor besitzt keine echte Kapsel und zeigt ein infiltratives Wachstumsmuster. Am Tumorrand kommt es zu einem Ineinandergreifen mit normalen Muskel- und Nervenfasern. Das erschwert das Erreichen sauberer Resektionsränder bei der Operation.

Hauptkette der pathologischen Prozesse:

Beteiligung der äußeren Augenmuskeln: Wenn der Tumor in die äußeren Augenmuskeln einwächst, kann es zu Bewegungseinschränkungen und Doppelbildern kommen. Dies kann auch nach der Operation anhalten.
Beteiligung des Sehnervs und der Orbitalspitze: Eine Kompression des Sehnervs kann eine kompressive Optikusneuropathie verursachen, die zu Visusminderung und Gesichtsfeldausfällen führt.
Beteiligung des Ziliarganglions: In seltenen Fällen kann dies eine tonische Pupille verursachen.

Das Tumorwachstum verläuft langsam und nimmt über Jahre zu. Nach unvollständiger Resektion wurde selten eine spontane Rückbildung berichtet, und ein immunvermittelter Prozess wurde vorgeschlagen, der Mechanismus ist jedoch noch ungeklärt.

Auf molekularer Ebene beeinträchtigen somatische Loss-of-function-Mutationen in ATP6AP1 und ATP6AP2 (bei etwa 70 % der sporadischen Granularzelltumoren) die Ansäuerung der Endosomen. Dadurch kommt es zur Anhäufung von Material in den Lysosomen und zu einer Umwandlung der Zellen in die charakteristische Granularzellmorphologie.

7. Neueste Forschung und zukünftige Perspektiven (Berichte im Forschungsstadium)

Verständnis der molekularen Pathologie: ATP6AP1/ATP6AP2-Mutationen

Somatische Mutationen in ATP6AP1 und ATP6AP2 (Regulatoren des endosomalen pH-Werts im V-ATPase-Protonenpumpenkomplex) wurden bei etwa 70 % der sporadischen Granularzelltumoren identifiziert und gelten als pathognomonisch. Es wurde gezeigt, dass das Silencing von ATP6AP1/2 in Schwann-Zellen in vitro eine lysosomale Anhäufung und einen tumorbildenden Phänotyp auslöst, und diese Mutationen gelten als mögliche molekulare Zielstrukturen für die Therapie des Granularzelltumors.

Explorative Anwendung der Protonentherapie

Bei unvollständig resezierten Fällen, insbesondere wenn die Läsion an den Sehnerv angrenzt, wurde über Tumorrückbildung und Erhalt der Sehfunktion unter Protonentherapie berichtet. Diese Befunde deuten darauf hin, dass Protonentherapie bei Granularzelltumoren, die nicht auf konventionelle Strahlentherapie ansprechen, wirksam sein könnte, aber die Fallzahl ist begrenzt und ihre Rolle als Standardtherapie ist nicht etabliert.

Versuche einer systemischen Therapie beim malignen Granularzelltumor

Beim malignen Granularzelltumor und bei metastasierter Erkrankung wurden Chemotherapie, zielgerichtete antiangiogene Therapie und Immuntherapie versucht. Bisher hat jedoch keine davon eine nachgewiesene Wirksamkeit gezeigt, und ihr Einsatz bleibt auf den experimentellen Gebrauch in Einzelfällen beschränkt.

Hypothese der spontanen Regression und eines immunvermittelten Mechanismus beim benignen Granularzelltumor

Es gibt seltene Fallberichte über eine spontane Rückbildung des Tumors nach unvollständiger Resektion. Ein immunvermittelter Prozess wurde als möglicher Faktor vorgeschlagen, doch der Mechanismus ist ungeklärt und die Reproduzierbarkeit unklar.

Forschung zur Unterscheidung von benign und malign anhand des Apparent Diffusion Coefficient

Die Möglichkeit, gutartige und bösartige Läsionen anhand von aus der diffusionsgewichteten Bildgebung berechneten Werten des Apparent Diffusion Coefficient (ADC) zu unterscheiden, wird untersucht. Derzeit ist der diagnostische Nutzen noch nicht etabliert.

8. Literatur

Pareja F, Brandes AH, Basili T, et al. Loss-of-function mutations in ATP6AP1 and ATP6AP2 in granular cell tumors. Nat Commun. 2018;9(1):3533. PMID: 30166553. doi:10.1038/s41467-018-05886-y
Li XF, Qian J, Yuan YF, Bi YW, Zhang R. Orbital granular cell tumours: clinical and pathologic characteristics of six cases and literature review. Eye (Lond). 2016;30(4):529-537. PMID: 26742863. doi:10.1038/eye.2015.268
Qi M, Zhang F, Pan Y, Chen Y, Ren J, Sha Y. CT and MRI features of extraocular muscle granular cell tumour: preliminary experience in eight cases. Clin Radiol. 2022;77(4):e312-e318. PMID: 34980459. doi:10.1016/j.crad.2021.12.007
Ahdoot M, Rodgers IR. Granular cell tumor of the orbit: magnetic resonance imaging characteristics. Ophthalmic Plast Reconstr Surg. 2005;21(5):395-397. PMID: 16234712. doi:10.1097/01.iop.0000173193.56711.e2
Barrantes PC, Zhou P, MacDonald SM, Ioakeim-Ioannidou M, Lee NG. Granular Cell Tumor of the Orbit: Review of the Literature and a Proposed Treatment Modality. Ophthalmic Plast Reconstr Surg. 2022;38(2):122-131. doi:10.1097/IOP.0000000000002038. PMID:34406152.
Che L, He P, Fan B, Li GY. Case report: an intriguing sign in a patient with an inferior rectus muscle granular cell tumor. Medicine (Baltimore). 2018;97(50):e13624. PMID: 30558046. doi:10.1097/MD.0000000000013624