Tumor de células granulares orbitario

Puntos clave de un vistazo

El tumor de células granulares orbitario es un tumor benigno de tejido blando extremadamente raro, y representa alrededor del 3% de todos los tumores de células granulares que aparecen en la órbita.
Se origina en las células de Schwann (células de la vaina de los nervios periféricos) y aparece con mayor frecuencia en los músculos extraoculares, especialmente en el recto inferior.
Los síntomas principales son proptosis de progresión lenta, visión doble y limitación de los movimientos oculares.
En la MRI, la señal T2 baja a isointensa es una pista importante para distinguirlo de los tumores orbitarios benignos típicos, que suelen ser hiperintensos en T2.
La transformación maligna ocurre en menos del 7% de los casos, pero la confirmación histopatológica es esencial para establecer el diagnóstico.
La extirpación quirúrgica completa es el tratamiento de primera línea, y puede ser difícil asegurar márgenes debido al crecimiento infiltrativo.
Se han descrito casos de regresión tumoral con terapia de protones en casos de resección incompleta.

1. ¿Qué es un tumor orbitario de células granulares?

El tumor orbitario de células granulares (granular cell tumor, GCT) es un tumor raro de tejido blando que se origina en las células de Schwann (células de la vaina nerviosa periférica). Está formado por células poligonales con abundante citoplasma granular eosinófilo, y ese citoplasma granular refleja inclusiones intracelulares ricas en lisosomas. Actualmente se clasifica como un tumor de la vaina nerviosa periférica con diferenciación neuroectodérmica, y el antiguo término “mioblastoma de células granulares” ya no se usa.

Este tumor fue descrito por primera vez por Abrikossoff en 1926. La mayoría de los tumores de células granulares se presentan en la región de cabeza y cuello, sobre todo en la lengua, y los casos orbitarios representan solo alrededor del 3% del total. Es más frecuente en adultos de 30 a 60 años, y los casos en niños son extremadamente raros. Existe una ligera predominancia en mujeres, y se ha informado una incidencia algo mayor en afroamericanos, pero los datos son limitados.

En la órbita, suele afectar a los músculos extraoculares, especialmente al recto inferior, y una revisión de la literatura informó afectación de los músculos extraoculares en alrededor del 67% al 70% de los casos, con cerca del 40% que compromete al recto inferior (Li et al., 2016)[2]. La transformación maligna se presenta en menos del 7% de los casos.

Q ¿Qué tan raro es un tumor orbitario de células granulares?

Aproximadamente el 3% de los tumores de células granulares ocurren en la órbita. También es uno de los tumores orbitarios muy raros, y aparece con mayor frecuencia en adultos de 30 a 60 años. Los casos en niños son extremadamente raros.

2. Síntomas principales y hallazgos clínicos

Síntomas percibidos por el paciente

Proptosis: refleja una masa orbitaria unilateral de crecimiento lento. Es uno de los síntomas iniciales más frecuentes.
Diplopía: causada por la invasión del tumor en los músculos extraoculares. A menudo persiste después de la cirugía.
Limitación del movimiento ocular: el movimiento se limita en la dirección del músculo extraocular afectado.
Hinchazón de los párpados y ptosis: es más frecuente cuando el tumor está situado más anteriormente.
Disminución de la visión y defecto del campo visual: aparece cuando se comprime el nervio óptico.
Dolor: no es común en general, pero puede presentarse en tumores ubicados en el ápex orbitario o en la parte posterior de la órbita.

Q ¿Hay dolor en el tumor de células granulares orbitario?

El dolor no suele ser común. Sin embargo, puede aparecer cuando el tumor se localiza en el ápex orbitario o en la parte posterior de la órbita. El proptosis indoloro y de progresión lenta y la diplopía son los síntomas iniciales típicos.

Hallazgos clínicos (hallazgos que el médico confirma en la exploración)

Proptosis: por lo general axial y leve. En los tumores anteriores puede observarse proptosis no axial.
Hallazgos en los párpados: los tumores anteriores pueden manifestarse como hinchazón palpebral, un nódulo palpable o ptosis.
Hallazgos conjuntivales: las lesiones grandes pueden causar enrojecimiento conjuntival y edema conjuntival.
Movimiento ocular: limitado en la dirección del músculo afectado. Una prueba de ducción forzada positiva sugiere restricción mecánica. En casos de GCT del recto inferior, se ha descrito un signo característico en el que la agudeza visual de 20/20 en mirada primaria disminuye de forma marcada en la mirada hacia arriba (Che et al., 2018) [6].
Pupila: por lo general normal. Cuando se comprime el nervio óptico aparece un defecto pupilar aferente relativo (RAPD). En raras ocasiones puede presentarse pupila tónica por afectación del ganglio ciliar.
Agudeza visual y visión del color: se mantienen al inicio, pero disminuyen cuando se afecta el nervio óptico.
Campo visual: pueden observarse escotomas arqueados o escotomas centrales.
Fondo de ojo: por lo general, normal. En casos avanzados, se observa palidez y edema de la papila óptica. En las masas posteriores, se ven pliegues coroideos e indentación escleral.

3. Causas y factores de riesgo

El tumor de células granulares orbitario se origina en las células de Schwann y aparece de forma esporádica a lo largo de los nervios periféricos de la órbita o de las ramas orbitarias que inervan los músculos extraoculares. Antes se pensaba que derivaba del músculo (nombre antiguo: mioblastoma de células granulares), pero hoy se clasifica como un tumor neuroectodérmico con diferenciación de células de Schwann.

Se ha demostrado que la acumulación anómala de lisosomas dentro de las células tumorales y la disfunción de la vía V-ATPase participan en su desarrollo. Las mutaciones somáticas recurrentes de pérdida de función en ATP6AP1 y ATP6AP2 se encuentran en aproximadamente el 72% de los tumores de células granulares esporádicos y se consideran patognomónicas (Pareja et al., 2018)[1]. El silenciamiento de estos genes en células de Schwann in vitro induce acumulación lisosomal y una transición a un fenotipo tumoral.

No se han establecido factores de riesgo ambientales, conductuales ni genéticos. Aparece con mayor frecuencia en adultos de 30 a 60 años, con un ligero predominio en mujeres.

4. Diagnóstico y métodos de examen

Diagnóstico por imagen

En la imagenología de los tumores orbitarios, es esencial obtener cortes axiales y coronales con un grosor de 3 mm o menos, y las imágenes STIR con supresión de grasa son útiles.

TC: masa de tejido blando bien delimitada y homogénea, isodensa o ligeramente hiperdensa en comparación con el músculo. Los cambios en el hueso adyacente son raros. Presenta realce con contraste moderado y homogéneo.
RM ponderada en T1: isointensa a la sustancia gris (Ahdoot & Rodgers, 2005)[4].
RM potenciada en T2: de baja a isointensa. Este es un punto diferencial importante frente a la hiperintensidad en T2 que suelen mostrar los tumores orbitarios benignos.
RM con gadolinio: muestra realce leve a intenso, y puede observarse un realce periférico marcado.
Imagen ponderada por difusión: por lo general no hay restricción a la difusión. En el estudio de Qi et al. de 8 casos de GCT del músculo extraocular, se informaron por primera vez de forma sistemática hallazgos de RM funcional, incluidos DWI y RM dinámica con contraste, lo que sugirió la posibilidad de diferenciar benignidad y malignidad mediante el coeficiente de difusión aparente [3].

Histopatología e inmunohistoquímica

El diagnóstico definitivo se realiza mediante estudio histopatológico e inmunohistoquímico de una biopsia.

Histopatología: células poligonales con abundante citoplasma eosinófilo granular y núcleos pequeños y uniformes, dispuestas en láminas o nidos.
Tinción de ácido peryódico de Schiff (PAS): PAS positiva y resistente a la diastasa (una característica diagnóstica clave).
Ultrastructura: se observan lisosomas rodeados por membrana y densidad electrónica alta, y figuras de mielina (mesaxon).

El perfil inmunohistoquímico se muestra a continuación.

Tinción	Resultado
S-100, SOX10, CD68	Positivo
enolasa específica de neuronas, vimentina, calretinina, inhibina alfa	Positivo
citoqueratina, desmina, actina de músculo liso	Negativo
miogenina, HMB-45, Melan-A	Negativo

Características citológicas que sugieren tumor de células granulares maligno: aumento de la celularidad, pleomorfismo nuclear, morfología celular fusiforme, núcleos vesiculares con nucléolos prominentes, necrosis y aumento de figuras mitóticas.

Diagnóstico diferencial

A continuación se muestran las principales enfermedades que deben diferenciarse. En la imagenología orbitaria, la inflamación orbitaria idiopática (antes seudo tumor inflamatorio orbitario) permite identificar con relativa facilidad las lesiones inflamatorias en la RM, mientras que en la enfermedad ocular tiroidea el músculo recto inferior es el que más frecuentemente se hipertrofia, lo que se superpone con el sitio frecuente del GCT, por lo que se requiere cuidado en el diagnóstico diferencial.

Schwannoma

Punto en común: S-100 positivo.

Diferencias: señal alta en T2 (el tumor de células granulares es de señal baja a isointensa en T2). Sin citoplasma granular. CD68 negativo.

Rabdomiosarcoma

Características: Más frecuente en niños. De progresión rápida. Positivo para desmina. Hiperintenso en T2.

Diferencias: El tumor de células granulares aparece en adultos, progresa lentamente y es negativo para desmina.

Sarcoma alveolar de partes blandas

Características: Negativo para S-100/SOX10. Fuerte expresión nuclear de TFE3. Fusión génica ASPL-TFE3.

Diferencias: El tumor de células granulares es positivo para S-100/SOX10. No hay fusión génica.

Orbitopatía tiroidea e inflamación orbitaria idiopática

Punto en común: Engrosamiento del músculo recto inferior (en la orbitopatía tiroidea también es el músculo que se afecta con mayor frecuencia).

Diferencias: Estas muestran afectación difusa de músculos y grasa, y no forman una masa definida.

Q ¿Qué hallazgo en la MRI sugiere un tumor de células granulares orbitario?

Un dato característico es la señal baja a isointensa en las imágenes ponderadas en T2. Los tumores orbitarios benignos habituales (como el schwannoma) muestran señal alta en T2, mientras que los tumores de células granulares muestran señal baja a isointensa en T2. Es importante sospecharlo combinando este hallazgo con su localización en un músculo extraocular, especialmente el recto inferior.

5. Tratamiento estándar

Resección quirúrgica (tratamiento de primera línea)

La resección quirúrgica completa es el tratamiento de primera línea. El objetivo es una escisión local amplia con márgenes claros. La extirpación completa de un tumor benigno suele llevar a la curación.

Sin embargo, como el tumor presenta un patrón de crecimiento infiltrativo sin una cápsula verdadera, puede producirse interdigitación con el músculo normal y las fibras nerviosas en el borde tumoral, lo que dificulta asegurar márgenes limpios. Si hay diplopía antes de la cirugía, es probable que persista después.

Principales complicaciones posoperatorias: infección, sangrado, hemorragia subcutánea, pérdida de visión, diplopía y necesidad de reoperación.

Observación

La observación está justificada si se cumplen todos los siguientes criterios.

No hay evidencia de malignidad en la biopsia
No hay neuropatía óptica compresiva
Se considera que la resección quirúrgica causará una alta morbilidad

Durante la observación, continúe la vigilancia con estudios de imagen y los exámenes oftalmológicos periódicos.

Radioterapia / terapia con protones

Se ha sugerido que la radioterapia convencional no es eficaz para el tumor de células granulares, y existen informes de casos que no respondieron y requirieron exenteración orbitaria.

La terapia con protones se ha informado que produce una marcada regresión tumoral y alivio de los síntomas en casos de resección incompleta. Barrantes et al. informaron que la terapia con protones logró una reducción significativa del tumor residual y mejoría de los síntomas en una lesión del vértice orbitario con resección incompleta, adyacente al nervio óptico [5]. Tiene la ventaja de permitir una deposición de dosis dirigida y proteger los tejidos sensibles alrededor de la órbita.

Tratamiento médico

Se han intentado quimioterapia, terapia antiangiogénica dirigida e inmunoterapia para el tumor maligno de células granulares y la enfermedad metastásica, pero hasta ahora no se ha demostrado eficacia.

Q ¿Qué pasa si el tumor no puede extirparse por completo durante la cirugía?

Debido a su patrón de crecimiento infiltrativo, puede ser difícil lograr márgenes limpios. Existen informes raros de regresión espontánea después de una resección incompleta, y se ha propuesto como hipótesis la participación de un proceso mediado por el sistema inmunitario. La observación y la terapia con protones también son opciones.

6. Fisiopatología y mecanismo detallado de aparición

Los tumores de células granulares orbitarios surgen a lo largo de los nervios periféricos dentro de la grasa orbitaria o de las ramas motoras que inervan los músculos extraoculares. El músculo recto inferior es el sitio más frecuente, con alrededor del 42%, seguido de los rectos medial y superior.

El tumor carece de una cápsula verdadera y muestra un patrón de crecimiento infiltrativo. En el borde tumoral se produce interdigitación con fibras musculares y nerviosas normales. Esto dificulta lograr márgenes limpios durante la extirpación quirúrgica.

Cadena principal de cambios patológicos:

Afectación de los músculos extraoculares: si el tumor invade los músculos extraoculares, puede aparecer restricción del movimiento y visión doble. También puede persistir después de la cirugía.
Afectación del nervio óptico y del ápice orbitario: la compresión del nervio óptico puede causar neuropatía óptica compresiva, que lleva a disminución de la visión y defectos del campo visual.
Afectación del ganglio ciliar: en raras ocasiones, puede provocar pupila tónica.

El crecimiento del tumor es lento y aumenta a lo largo de varios años. Se han informado casos raros de regresión espontánea después de una resección incompleta, y se ha propuesto un proceso mediado por el sistema inmunitario, pero el mecanismo sigue sin aclararse.

A nivel molecular, las mutaciones somáticas de pérdida de función en ATP6AP1 y ATP6AP2 (aproximadamente en el 70% de los tumores de células granulares esporádicos) alteran la acidificación de los endosomas. Esto provoca la acumulación de material en los lisosomas y cambia las células a la morfología característica de las células granulares.

7. Investigaciones más recientes y perspectivas futuras (informes en fase de investigación)

Comprensión de la patología molecular: mutaciones de ATP6AP1/ATP6AP2

Se han identificado mutaciones somáticas en ATP6AP1 y ATP6AP2 (reguladores del pH endosomal del complejo de la bomba de protones V-ATPasa) en aproximadamente el 70% de los tumores de células granulares esporádicos, y se consideran pathognomónicas. Se ha demostrado que el silenciamiento de ATP6AP1/2 en células de Schwann in vitro induce acumulación lisosomal y un fenotipo formador de tumores, y estas mutaciones están atrayendo atención como posibles dianas moleculares para el tratamiento del tumor de células granulares.

Uso exploratorio de la terapia con haz de protones

En los casos de resección incompleta, especialmente cuando la lesión está adyacente al nervio óptico, se han informado reducción tumoral y preservación de la función visual con la terapia con haz de protones. Estos hallazgos sugieren que la terapia con haz de protones podría ser eficaz para los tumores de células granulares que no responden a la radiación convencional, pero el número de casos es limitado y su papel como tratamiento estándar no está establecido.

Intentos de tratamiento sistémico para el tumor de células granulares maligno

Para el tumor de células granulares maligno y la enfermedad metastásica, se han probado quimioterapia, terapia dirigida antiangiogénica e inmunoterapia. Sin embargo, hasta ahora ninguna ha demostrado eficacia, y su uso se mantiene en la fase experimental en casos individuales.

Hipótesis de regresión espontánea y de un mecanismo mediado por el sistema inmunitario en el tumor de células granulares benigno

Existen informes raros de casos en los que el tumor se redujo espontáneamente después de una resección incompleta. Se ha propuesto un proceso mediado por el sistema inmunitario como posible factor, pero el mecanismo no se ha aclarado y su reproducibilidad es desconocida.

Estudio de la diferenciación entre benigno y maligno mediante el coeficiente de difusión aparente

Se está estudiando la posibilidad de diferenciar lesiones benignas y malignas usando valores del coeficiente de difusión aparente (ADC) calculados a partir de imágenes ponderadas por difusión. Por ahora, no se ha establecido su utilidad diagnóstica.

8. Referencias

Pareja F, Brandes AH, Basili T, et al. Loss-of-function mutations in ATP6AP1 and ATP6AP2 in granular cell tumors. Nat Commun. 2018;9(1):3533. PMID: 30166553. doi:10.1038/s41467-018-05886-y
Li XF, Qian J, Yuan YF, Bi YW, Zhang R. Orbital granular cell tumours: clinical and pathologic characteristics of six cases and literature review. Eye (Lond). 2016;30(4):529-537. PMID: 26742863. doi:10.1038/eye.2015.268
Qi M, Zhang F, Pan Y, Chen Y, Ren J, Sha Y. CT and MRI features of extraocular muscle granular cell tumour: preliminary experience in eight cases. Clin Radiol. 2022;77(4):e312-e318. PMID: 34980459. doi:10.1016/j.crad.2021.12.007
Ahdoot M, Rodgers IR. Granular cell tumor of the orbit: magnetic resonance imaging characteristics. Ophthalmic Plast Reconstr Surg. 2005;21(5):395-397. PMID: 16234712. doi:10.1097/01.iop.0000173193.56711.e2
Barrantes PC, Zhou P, MacDonald SM, Ioakeim-Ioannidou M, Lee NG. Granular Cell Tumor of the Orbit: Review of the Literature and a Proposed Treatment Modality. Ophthalmic Plast Reconstr Surg. 2022;38(2):122-131. doi:10.1097/IOP.0000000000002038. PMID:34406152.
Che L, He P, Fan B, Li GY. Case report: an intriguing sign in a patient with an inferior rectus muscle granular cell tumor. Medicine (Baltimore). 2018;97(50):e13624. PMID: 30558046. doi:10.1097/MD.0000000000013624