Das nekrobiotische Xanthogranulom ist eine Form der Histiozytose von Nicht-Langerhans-Zellen. Es handelt sich um eine chronische granulomatöse Multisystemerkrankung, die vor allem die Haut und das Gewebe um das Auge betrifft. Sie wurde 1980 erstmals von Kossard und Winkelmann beschrieben.1)
Der Beginn liegt meist in den 60ern, und es gibt keinen Unterschied zwischen Männern und Frauen.1) Außerhalb der Haut gelegene Läsionen können auch Herz, Lunge, Bronchien, Leber, Milz, Oropharynx und den Verdauungstrakt betreffen.
Ihr auffälligstes Merkmal ist der starke Zusammenhang mit Bluterkrankungen.
Auch beim multiplen Myelom (einer tumorartigen Vermehrung von Plasmazellen) können gelegentlich Hautxanthome auftreten. Ein Granulom ist eine proliferative chronische Entzündung, die durch kleine knotige Herde aus von Makrophagen abgeleiteten epitheloiden Zellen und mehrkernigen Riesenzellen gekennzeichnet ist; das nekrobiotische Xanthogranulom ist eine Form davon.
Es wird angegeben, dass 77–84 % der Patienten mit nekrobiotischem Xanthogranulom irgendwann im Leben eine Bluterkrankung entwickeln, also betrifft es nicht alle Fälle, kommt aber häufig vor. Da ein Fortschreiten zum multiplen Myelom bis zu 6 Jahre nach Beginn des nekrobiotischen Xanthogranuloms berichtet wurde, ist eine regelmäßige Untersuchung auf Bluterkrankungen wichtig.
Haut- und periorbitale Befunde
Typische Hautläsionen: gelbe bis orangefarbene Papeln, Knoten und Plaques mit Verhärtung. Sie sind meist multipel und am häufigsten periorbital.
Progressionszeichen: Atrophie, Teleangiektasien, Ulzeration und Narbenbildung können auftreten. In Narbenbereichen treten häufig neue Läsionen auf.
Periorbitale Komplikationen: führen zu Narbenektropium und Lagophthalmus.
Verteilung: außer im Gesicht kann es auch am Rumpf und an den proximalen Extremitäten auftreten.
Augensymptome
Orbitale Läsionen: Orbitamasse, Exophthalmus, restriktiver Strabismus, Ptosis.
Konjunktivale und sklerale Läsionen: Konjunktivalläsionen, Episkleritis, Skleritis, diffuse konjunktivale Hyperämie.
Hornhautläsionen: Keratitis, punktförmige oberflächliche Keratitis, Hornhautulkus.
Komplikationen der Augenoberfläche: subepitheliale Fibrose von Hornhaut und Bindehaut.
Bei etwa 50 % der Patienten mit nekrobiotischem Xanthogranulom treten Augenbeschwerden auf. Neben Orbitalläsionen wie orbitalen Massen, Proptosis, restriktivem Strabismus und Ptosis können vielfältige Befunde vorkommen, darunter Konjunktivalläsionen, Skleritis, Keratitis, Lagophthalmus und narbige Ektropie. Einzelheiten siehe im Abschnitt „Klinische Befunde“.
Die direkte Ursache des nekrobiotischen Xanthogranuloms ist unbekannt. Ein starker Zusammenhang mit Paraproteinämie ist bekannt, aber der genaue ursächliche Zusammenhang ist noch nicht geklärt.
Das multiple Myelom ist eine Erkrankung, die durch neoplastische Proliferation von Plasmazellen entsteht, häufiger bei Männern über 50 Jahren auftritt und vor allem Knochen und Knochenmark betrifft.
Die von Nelson et al. (2020) vorgeschlagenen Diagnosekriterien lauten wie folgt. Sie gelten nur, wenn kein Fremdkörper, keine Infektion und keine andere identifizierbare Ursache vorliegen.
Hauptkriterien (beide erforderlich)
Hautläsionen: Vorliegen von Papeln, Plaques oder Knoten (oft gelb bis orange).
Pathologische Befunde: palisadenförmige Granulome mit lymphoplasmazellulärem Infiltrat und nekrobiotischen Arealen. Cholesterinspalten und Riesenzellen variieren je nach Fall.
Nebenkriterien (eins oder mehr)
Hämatologische Erkrankung: assoziierte Paraproteinämie (meist vom Typ IgG-κ), Plasmazellerkrankung und/oder lymphoproliferative Erkrankung.
Verteilung der Läsionen: Die Hautläsionen sind periorbital verteilt.
Die Bedeutung der einzelnen Untersuchungen ist unten aufgeführt.
| Untersuchungsbereich | Befund/Ziel |
|---|---|
| Serumeiweißelektrophorese | Screening auf hämatologische Erkrankungen (dringend empfohlen) |
| Komplementwert (C4) | Niedriges C4 in 64 % |
| Lipidprofil (HDL-3C) | Bestätigung eines niedrigen HDL-Cholesterins |
| Kryoglobulinwert | Kryoglobulinämie bei 23 % |
| Vitamin-D-Panel | Niedriges 25-OH-Vitamin D, normales bis hohes 1,25-(OH)₂D |
Bei der Diagnose des multiplen Myeloms sind der Nachweis von Bence-Jones-Protein im Urin und eine Knochenmarkbiopsie wichtig.
Es muss von den folgenden Erkrankungen abgegrenzt werden.
Nach den diagnostischen Kriterien von Nelson et al. (2020) müssen beide Hauptkriterien (charakteristische Hautveränderungen + pathologische Befunde) und mindestens ein Nebenkriterium (Paraproteinämie oder periorbitale Verteilung) erfüllt sein. Eine Serumprotein-Elektrophorese wird dringend empfohlen, wenn keine Vorgeschichte einer hämatologischen Erkrankung besteht.
Es gibt keine Konsensusleitlinien für die spezifische Behandlung des nekrobiotischen Xanthogranuloms. Randomisierte kontrollierte Studien wurden wegen der Seltenheit dieser Erkrankung nicht durchgeführt1), und die Therapieentscheidung wird unter Berücksichtigung einer assoziierten malignen Erkrankung getroffen.
Basierend auf einem systematischen Review (175 Fälle) sind die Ansprechraten der einzelnen Medikamente unten aufgeführt (komplettes Ansprechen: CR, partielles Ansprechen: PR).1)
| Therapie | Anzahl der Fälle | Komplettes Ansprechen + partielles Ansprechen | Median der Ansprechdauer |
|---|---|---|---|
| Intravenöse Immunglobulintherapie | 26 Fälle | 81 % (komplett 27 %, partiell 54 %) | 12 Monate (Bereich 6-48 Monate) |
| Kortikosteroide | 45 Fälle | 31 % (komplett 11 %, partiell 20 %) | 12 Monate (Bereich 2-24 Monate) |
| Lenalidomid ± Steroide | 22 Fälle | 50 % (vollständig 18 %, partiell 32 %) | — |
Insgesamt besserten sich 128 von 175 Fällen (73 %) (vollständiges Ansprechen + partielles Ansprechen), 25 blieben stabil und 22 Fälle (13 %) progredierten.1) Eine intravenöse Immunglobulintherapie und Kortikosteroide werden als Erstlinientherapie für das nekrobiotische Xanthogranulom empfohlen.1)
Zur Behandlung des Multiplen Myeloms wird bei orbitaler Infiltration eine Strahlentherapie (20–40 Gy) eingesetzt. Zur systemischen Therapie gehören Melphalan, eine Kombination aus Steroid + Melphalan und die hämatopoetische Stammzelltransplantation. Zu den verwendeten molekular zielgerichteten Wirkstoffen gehören Bortezomib, Thalidomid und das Thalidomid-Derivat Lenalidomid (zur Verringerung von Nebenwirkungen).
Es wurden mehrere Arzneimittel berichtet, darunter Ciclosporin, Antimetaboliten, Infliximab, Plasmapherese, alkylierende Substanzen (Chlorambucil, Cyclophosphamid, Melphalan) und Cladribin.
Die Rückfallrate nach chirurgischer Entfernung liegt bei bis zu 40 % und ist damit hoch. Sie wird nur empfohlen, wenn ein schweres narbiges Ektropium oder Lagophthalmus das Sehvermögen beeinträchtigt.
Eine systematische Übersichtsarbeit ergab, dass die intravenöse Immunglobulintherapie mit 81 % die höchste Ansprechrate (vollständiges Ansprechen + Teilansprechen) hatte und zusammen mit Kortikosteroiden als Erstlinientherapie empfohlen wird.1) Die Steroidmonotherapie hat nur eine Ansprechrate von 31 %, aber die Kombination mit intravenösem Immunglobulin ist Standard.
Die Pathophysiologie des nekrobiotischen Xanthogranuloms ist nicht vollständig geklärt. Aufgrund des Zusammenhangs mit Paraproteinämie wurden die folgenden Hypothesen vorgeschlagen.
Ein Granulom ist eine proliferative chronische Entzündung, die durch kleine knotige Läsionen aus von Makrophagen abstammenden epitheloiden Zellen und mehrkernigen Riesenzellen gekennzeichnet ist. Die charakteristischen Befunde beim nekrobiotischen Xanthogranulom sind folgende.
Diese histologischen Merkmale werden als Ausdruck eines besonderen Krankheitsbildes angesehen, in dem eine Störung des Lipidstoffwechsels und Paraproteinämie zusammenwirken.
Die systematische Übersichtsarbeit von Steinhelfer et al. (2022) (175 Fälle) ist die größte Analyse zu necrobiotischem Xanthogranulom, basiert jedoch größtenteils auf Fallberichten und Fallserien. Ein grundlegendes Problem ist, dass es keine Schweregradskala für necrobiotisches Xanthogranulom gibt, wodurch eine standardisierte Beurteilung des Therapieansprechens schwierig ist. 1) Eine prospektive randomisierte kontrollierte Studie ist erforderlich, wird aber aufgrund der geringen Fallzahl als schwer umsetzbar angesehen.
Einzelfallberichte zu Bortezomib, Rituximab, Adalimumab, Mycophenolatmofetil und Clofazimin häufen sich. 1) Keines davon hat sich aufgrund der geringen Fallzahl als Standardtherapie etabliert.
Außerdem wurde ein Fall berichtet, in dem mit einer Kombinationstherapie aus monatlicher intravenöser Immunglobulintherapie plus täglichem Thalidomid, Cyclophosphamid und niedrig dosiertem oralem Prednison eine langfristige Remission erreicht wurde.
