O xantogranuloma necrobiótico é um tipo de histiocitose de células não-Langerhans. É uma doença granulomatosa crónica multissistémica que afeta principalmente a pele e os tecidos ao redor dos olhos. Foi descrita pela primeira vez por Kossard e Winkelmann em 1980.1)
Surge mais frequentemente na década de 60 e não há diferença entre homens e mulheres.1) As lesões fora da pele também podem envolver o coração, os pulmões, os brônquios, o fígado, o baço, a orofaringe e o trato digestivo.
A sua principal característica é a forte associação com doenças do sangue.
Paraproteinemia associada: 95 de 175 casos (55%). O subtipo mais comum é IgG-kappa1)
Doença maligna associada: 19 de 175 casos (11%). O mieloma múltiplo foi o mais frequente, com 12 casos (7%). Também foram relatados linfoma de Hodgkin e leucemia linfocítica crónica1)
Taxa global de associação de paraproteinemia e/ou doença maligna: 114 de 175 casos (65%)1)
Incidência ao longo da vida de doença hematológica: 77–84% dos pacientes com xantogranuloma necrobiótico desenvolvem uma doença hematológica em algum momento da vida
Progressão para mieloma múltiplo: Foram relatados casos até 6 anos após o início do xantogranuloma necrobiótico, por isso é necessário acompanhamento de longo prazo
Também é geralmente sabido que, no mieloma múltiplo (uma proliferação tumoral de células plasmáticas), podem ocorrer raramente xantomas cutâneos. O granuloma é uma inflamação crônica proliferativa caracterizada por pequenas lesões nodulares formadas por células epitelioides derivadas de macrófagos e células gigantes multinucleadas, e o xantogranuloma necrobiótico é uma de suas formas.
QSe eu for diagnosticado com xantogranuloma necrobiótico, vou necessariamente desenvolver uma doença hematológica?
A
Diz-se que 77–84% dos pacientes com xantogranuloma necrobiótico desenvolvem uma doença hematológica em algum momento da vida, portanto isso não ocorre em todos os casos, mas é frequente. Como a progressão para mieloma múltiplo foi relatada até 6 anos após o início do xantogranuloma necrobiótico, o rastreamento regular de doenças hematológicas é importante.
Anne-Sophie Smilga et al. Long-standing necrobiotic xanthogranuloma limited to the skin: A case report. SAGE Open Medical Case Reports. 2021 Nov 9; 9:2050313X211057929. Figure 1. PMCID: PMC8581771. License: CC BY.
Coceira e dor: podem ocorrer coceira ou dor associadas às lesões cutâneas. Também pode não haver sintomas.
Sintomas oculares: observados em cerca de 50% dos pacientes com xantogranuloma necrobiótico. Incluem piora da visão, visão dupla, sensação de olhos salientes, etc.
Doença hematológica primeiro: cerca de 54% dos pacientes já haviam desenvolvido uma doença hematológica antes do início do xantogranuloma necrobiótico.
Lesões cutâneas características: pápulas, nódulos e placas amarelas a alaranjadas com induração. Em geral são múltiplas e aparecem mais frequentemente na região periorbitária.
Achados de progressão: atrofia, telangiectasia, ulceração e cicatrização podem ocorrer. Novas lesões surgem com frequência em áreas cicatrizadas.
Lesões corneanas: ceratite, ceratite superficial punctata, úlcera de córnea.
Complicações da superfície ocular: fibrose subepitelial da córnea e da conjuntiva.
QQuais sintomas oculares podem ocorrer no xantogranuloma necrobiótico?
A
Cerca de 50% dos pacientes com xantogranuloma necrobiótico apresentam sintomas oculares. Além de lesões orbitárias, como massas orbitárias, proptose, estrabismo restritivo e ptose, podem ocorrer achados variados, incluindo lesões conjuntivais, esclerite, ceratite, lagoftalmo e ectrópio cicatricial. Veja a seção de “Achados clínicos” para detalhes.
A causa direta do xantogranuloma necrobiótico é desconhecida. Sabe-se que há forte associação com paraproteinemia, mas a relação causal exata ainda não foi esclarecida.
Idade de início: média na faixa dos 60 anos, sem diferença entre os sexos1)
Principal fator de risco: gamopatia monoclonal de significado indeterminado (MGUS) e mieloma múltiplo
Hipótese da paraproteína: a gamopatia monoclonal pode atuar como gatilho ou cofator da reação granulomatosa de células gigantes1)
Hipótese de ligação a lipoproteínas: as imunoglobulinas monoclonais podem se ligar a lipoproteínas e facilitar sua captação pelos macrófagos
Hipótese do HDL baixo: pacientes com xantogranuloma necrobiótico tendem a apresentar níveis baixos de HDL (especialmente HDL-3C), e acredita-se que haja redução do transporte reverso de colesterol a partir dos órgãos-alvo
O mieloma múltiplo é uma doença causada pela proliferação neoplásica de células plasmáticas, é mais comum em homens acima dos 50 anos e afeta principalmente ossos e medula óssea.
Os critérios diagnósticos propostos por Nelson et al. (2020) são os seguintes. Aplicam-se apenas na ausência de corpo estranho, infecção ou outra causa identificável.
Critérios principais (ambos obrigatórios)
Lesões cutâneas: presença de pápulas, placas ou nódulos (muitas vezes amarelos a alaranjados).
Achados patológicos: granulomas em paliçada com infiltrado linfoplasmocitário e áreas necróbicas. Fendas de colesterol e células gigantes variam conforme o caso.
Critérios secundários (um ou mais)
Doença hematológica: associação com paraproteinemia (na maioria das vezes do tipo IgG-κ), doença de células plasmáticas e/ou doença linfoproliferativa.
Distribuição das lesões: as lesões cutâneas distribuem-se ao redor da órbita.
QQuais exames são necessários para confirmar o diagnóstico de xantogranuloma necrobiótico?
A
Com base nos critérios diagnósticos de Nelson et al. (2020), é necessário cumprir ambos os critérios principais (lesões cutâneas características + achados anatomopatológicos) e pelo menos um critério menor (paraproteinemia ou distribuição periorbitária). A eletroforese de proteínas séricas é fortemente recomendada na ausência de histórico de doença hematológica.
Não existem diretrizes de consenso para o tratamento específico do xantogranuloma necrobiótico. Ensaios clínicos randomizados não foram realizados por se tratar de uma doença rara1), e as decisões de tratamento são tomadas considerando se há uma neoplasia maligna associada.
Com base em uma revisão sistemática (175 casos), as taxas de resposta de cada medicamento são mostradas abaixo (resposta completa: CR, resposta parcial: PR).1)
Tratamento
Número de casos
Resposta completa + resposta parcial
Duração mediana da resposta
Terapia com imunoglobulina intravenosa
26 casos
81% (completa 27%, parcial 54%)
12 meses (intervalo de 6-48 meses)
Corticosteroides
45 casos
31% (completa 11%, parcial 20%)
12 meses (intervalo de 2-24 meses)
Lenalidomida ± esteroides
22 casos
50% (completa 18%, parcial 32%)
—
No total, 128 de 175 casos (73%) melhoraram (resposta completa + resposta parcial), 25 ficaram estáveis e 22 casos (13%) pioraram.1) A imunoglobulina intravenosa e os corticosteroides são recomendados como tratamento de primeira linha para xantogranuloma necrobiótico.1)
No tratamento do mieloma múltiplo, a radioterapia (20–40 Gy) é usada para infiltração orbitária. O tratamento sistêmico inclui melphalan, terapia combinada com esteroide + melphalan e transplante de células-tronco hematopoéticas. Os agentes-alvo moleculares usados incluem bortezomibe, talidomida e o derivado da talidomida lenalidomida (para reduzir os efeitos colaterais).
Vários medicamentos foram relatados, incluindo ciclosporina, antimetabólitos, infliximabe, plasmaférese, agentes alquilantes (clorambucil, ciclofosfamida, melphalan) e cladribina.
A taxa de recorrência após a remoção cirúrgica chega a 40%. É recomendada apenas quando o ectrópio cicatricial grave ou o lagoftalmo afetam a visão.
QQual medicamento é mais eficaz para tratar o xantogranuloma necrobiótico?
A
Uma revisão sistemática mostrou que a terapia com imunoglobulina intravenosa teve a maior taxa de resposta (resposta completa + resposta parcial), de 81%, e é recomendada como tratamento de primeira linha junto com corticosteroides.1) A monoterapia com esteroides tem taxa de resposta de apenas 31%, mas a combinação com imunoglobulina intravenosa é o padrão.
6. Fisiopatologia e mecanismo detalhado de desenvolvimento
A fisiopatologia do xantogranuloma necrobiótico ainda não está totalmente esclarecida. Com base em sua associação com paraproteinemia, foram propostas as seguintes hipóteses.
Hipótese da paraproteína: A gamopatia monoclonal atua como gatilho ou cofator da reação granulomatosa de células gigantes1)
Hipótese de ligação às lipoproteínas: A imunoglobulina monoclonal se liga às lipoproteínas e favorece sua captação pelos macrófagos
Hipótese de HDL baixo: Os níveis de HDL, especialmente HDL-3C, tendem a ser baixos em pacientes com xantogranuloma necrobiótico, reduzindo o transporte reverso de colesterol da pele e de outros órgãos-alvo
O granuloma é uma inflamação crônica proliferativa caracterizada por pequenas lesões nodulares compostas por células epitelioides derivadas de macrófagos e células gigantes multinucleadas. Os achados característicos no xantogranuloma necrobiótico são os seguintes.
Extensão do granuloma: Estende-se da derme até o tecido adiposo subcutâneo1)
Células gigantes características: Células gigantes de Touton e grandes células gigantes estranhas atípicas são frequentes1)
Fendas de colesterol: Achado patológico característico desta doença e importante para o diagnóstico1)
Acredita-se que essas características histológicas reflitam um estado patológico específico, no qual se combinam distúrbio do metabolismo lipídico e paraproteinemia.
7. Pesquisas mais recentes e perspectivas futuras (relatos em fase de pesquisa)
A revisão sistemática de Steinhelfer et al. (2022) (175 casos) é a maior análise sobre xantogranuloma necrobiótico, mas baseia-se principalmente em relatos de casos e séries de casos. Um problema fundamental é a ausência de uma escala de gravidade para o xantogranuloma necrobiótico, o que dificulta a avaliação padronizada da resposta ao tratamento. 1) É necessário um ensaio controlado randomizado prospectivo, mas sua realização é considerada difícil devido ao pequeno número de casos.
Acumulam-se relatos de caso individuais de bortezomibe, rituximabe, adalimumabe, micofenolato mofetil e clofazimina. 1) Nenhum deles chegou a se consolidar como tratamento padrão devido ao pequeno número de casos.
Além disso, foi relatado um caso em que se obteve remissão de longo prazo com terapia combinada de imunoglobulina intravenosa mensal mais talidomida diária, ciclofosfamida e prednisona oral em baixa dose.
