Le xanthogranulome nécrobiotique est un type de histiocytose à cellules non de Langerhans. Il s’agit d’une maladie granulomateuse chronique multisystémique qui touche surtout la peau et les tissus autour de l’œil. Elle a été décrite pour la première fois par Kossard et Winkelmann en 1980.1)
Il débute le plus souvent dans la soixantaine, sans différence entre les sexes.1) Les lésions extracutanées peuvent aussi toucher le cœur, les poumons, les bronches, le foie, la rate, l’oropharynx et le tube digestif.
Sa principale caractéristique est une forte association avec des maladies du sang.
Paraprotéinémie associée : 95 cas sur 175 (55 %). Le sous-type le plus fréquent est IgG-kappa1)
Maladie maligne associée : 19 cas sur 175 (11 %). Le myélome multiple était le plus fréquent, avec 12 cas (7 %). Des cas de lymphome de Hodgkin et de leucémie lymphoïde chronique ont aussi été rapportés1)
Taux global d’association de paraprotéinémie et/ou de maladie maligne : 114 cas sur 175 (65 %)1)
Incidence à vie de maladie hématologique : 77 à 84 % des patients atteints de xanthogranulome nécrobiotique développent une maladie hématologique à un moment de leur vie
Évolution vers un myélome multiple : Des cas ont été rapportés jusqu’à 6 ans après le début du xanthogranulome nécrobiotique, d’où la nécessité d’un suivi à long terme
On sait aussi de façon générale que, dans le myélome multiple (une prolifération tumorale des plasmocytes), des xanthomes cutanés peuvent rarement apparaître. Le granulome est une inflammation chronique proliférative caractérisée par de petites lésions nodulaires composées de cellules épithélioïdes dérivées des macrophages et de cellules géantes multinucléées, et le xanthogranulome nécrobiotique en est une forme.
QSi l’on me diagnostique un xanthogranulome nécrobiotique, vais-je forcément développer une maladie du sang ?
A
On estime que 77 à 84 % des patients atteints de xanthogranulome nécrobiotique développent une maladie du sang à un moment de leur vie ; cela ne survient donc pas chez tout le monde, mais c’est fréquent. Comme une évolution vers un myélome multiple a été rapportée jusqu’à 6 ans après le début du xanthogranulome nécrobiotique, un dépistage régulier des maladies du sang est important.
Anne-Sophie Smilga et al. Long-standing necrobiotic xanthogranuloma limited to the skin: A case report. SAGE Open Medical Case Reports. 2021 Nov 9; 9:2050313X211057929. Figure 1. PMCID: PMC8581771. License: CC BY.
Démangeaisons et douleur : des démangeaisons ou une douleur liées aux lésions cutanées peuvent apparaître. Il peut aussi n’y avoir aucun symptôme.
Symptômes oculaires : observés chez environ 50 % des patients atteints de xanthogranulome nécrobiotique. Ils incluent une baisse de la vision, une vision double, une sensation de saillie des yeux, etc.
Maladie du sang d’abord : environ 54 % des patients avaient déjà développé une maladie du sang avant l’apparition du xanthogranulome nécrobiotique.
Lésions cutanées caractéristiques : papules, nodules et plaques jaunes à orangées avec induration. Elles sont habituellement multiples et touchent le plus souvent la région périorbitaire.
Signes d’évolution : une atrophie, des télangiectasies, une ulcération et une cicatrisation peuvent survenir. De nouvelles lésions apparaissent souvent dans les zones cicatricielles.
Complications périorbitaires : peuvent provoquer un ectropion cicatriciel et un lagophtalmie.
Répartition : en plus du visage, elles peuvent aussi apparaître sur le tronc et les membres proximaux.
Complications de la surface oculaire : fibrose sous-épithéliale de la cornée et de la conjonctive.
QQuels symptômes oculaires peuvent survenir dans le xanthogranulome nécrobiotique ?
A
Environ 50 % des patients atteints de xanthogranulome nécrobiotique présentent des symptômes oculaires. En plus des lésions orbitaires comme des masses orbitaires, une proptose, un strabisme restrictif et un ptosis, on peut observer des manifestations variées telles que des atteintes conjonctivales, une sclérite, une kératite, un lagophtalmie et un ectropion cicatriciel. Voir la section « Manifestations cliniques » pour plus de détails.
La cause directe du xanthogranulome nécrobiotique est inconnue. Une forte association avec une paraprotéinémie est connue, mais le lien causal exact n’a pas été élucidé.
Âge de début : en moyenne dans la soixantaine, sans différence selon le sexe1)
Principal facteur de risque : gammapathie monoclonale de signification indéterminée (MGUS) et myélome multiple
Hypothèse des paraprotéines : la gammapathie monoclonale pourrait agir comme déclencheur ou cofacteur de la réaction granulomateuse à cellules géantes1)
Hypothèse de liaison aux lipoprotéines : les immunoglobulines monoclonales pourraient se lier aux lipoprotéines et favoriser leur captation par les macrophages
Hypothèse d’un HDL bas : les patients atteints de xanthogranulome nécrobiotique ont tendance à présenter un taux de HDL faible (en particulier le HDL-3C), et une diminution du transport inverse du cholestérol depuis les organes cibles serait impliquée
Le myélome multiple est une maladie due à la prolifération tumorale des plasmocytes, plus fréquente chez les hommes de plus de 50 ans, et touche principalement les os et la moelle osseuse.
Les critères diagnostiques proposés par Nelson et al. (2020) sont les suivants. Ils ne s’appliquent qu’en l’absence de corps étranger, d’infection ou d’autre cause identifiable.
Critères majeurs (les deux requis)
Lésions cutanées : présence de papules, de plaques ou de nodules (souvent jaune à orange).
Constatations anatomopathologiques : granulomes en palissade avec infiltrat lymphoplasmocytaire et zones nécrobiotiques. Les fentes de cholestérol et les cellules géantes varient selon les cas.
Critères mineurs (un ou plus)
Affection hématologique : présence associée d’une paraprotéinémie (le plus souvent de type IgG-κ), d’une maladie à plasmocytes et/ou d’une maladie lymphoproliférative.
Répartition des lésions : les lésions cutanées sont réparties autour de l’orbite.
QQuels examens sont nécessaires pour confirmer le diagnostic de xanthogranulome nécrobiotique ?
A
D’après les critères diagnostiques de Nelson et al. (2020), il faut remplir les deux critères majeurs (lésions cutanées caractéristiques + constatations histopathologiques) et au moins un critère mineur (paraprotéinémie ou répartition péri-orbitaire). Une électrophorèse des protéines sériques est fortement recommandée en l’absence d’antécédent de maladie hématologique.
Il n’existe pas de recommandations consensuelles pour le traitement spécifique du xanthogranulome nécrobiotique. Aucun essai contrôlé randomisé n’a été mené en raison de la rareté de cette maladie1), et le choix du traitement tient compte de la présence ou non d’une tumeur maligne associée.
Selon une revue systématique (175 cas), les taux de réponse de chaque médicament sont indiqués ci-dessous (réponse complète : RC, réponse partielle : RP).1)
Traitement
Nombre de cas
Réponse complète + réponse partielle
Durée médiane de la réponse
Traitement par immunoglobulines intraveineuses
26 cas
81 % (complète 27 %, partielle 54 %)
12 mois (intervalle 6-48 mois)
Corticostéroïdes
45 cas
31 % (complète 11 %, partielle 20 %)
12 mois (intervalle 2-24 mois)
Lénalidomide ± corticoïdes
22 cas
50 % (complète 18 %, partielle 32 %)
—
Au total, 128 des 175 cas (73 %) se sont améliorés (réponse complète + réponse partielle), 25 sont restés stables et 22 cas (13 %) ont progressé.1) L’immunoglobuline intraveineuse et les corticostéroïdes sont recommandés comme traitement de première intention du xanthogranulome nécrobiotique.1)
Pour le traitement du myélome multiple, la radiothérapie (20–40 Gy) est utilisée pour l’infiltration orbitaire. Le traitement systémique comprend le melphalan, l’association corticoïde + melphalan et la greffe de cellules souches hématopoïétiques. Les traitements ciblés utilisés comprennent le bortézomib, la thalidomide et le dérivé de la thalidomide lénalidomide (pour réduire les effets indésirables).
Plusieurs médicaments ont été rapportés, notamment la ciclosporine, les antimétabolites, l’infliximab, l’échange plasmatique, les agents alkylants (chlorambucil, cyclophosphamide, melphalan) et la cladribine.
Laserthérapie : des cas réussis ont été rapportés avec un laser Q-switched de 650 nm et un laser au dioxyde de carbone. Le laser Nd:YAG n’a pas été efficace.
Le taux de récidive après une exérèse chirurgicale peut atteindre 40 %, ce qui est élevé. Elle n’est recommandée que lorsque un ectropion cicatriciel sévère ou un lagophtalmie affecte la vision.
QQuel médicament est le plus efficace pour traiter le xanthogranulome nécrobiotique ?
A
Une revue systématique a montré que l’immunoglobuline intraveineuse avait le taux de réponse le plus élevé (réponse complète + réponse partielle), à 81 %, et elle est recommandée comme traitement de première ligne avec les corticostéroïdes.1) La corticothérapie seule n’a qu’un taux de réponse de 31 %, mais l’association avec l’immunoglobuline intraveineuse est le traitement standard.
6. Physiopathologie et mécanismes détaillés de survenue
La physiopathologie du xanthogranulome nécrobiotique n’est pas entièrement élucidée. En raison de son association avec la paraprotéinémie, les hypothèses suivantes ont été proposées.
Hypothèse des paraprotéines : La gammapathie monoclonale agirait comme déclencheur ou cofacteur de la réaction granulomateuse à cellules géantes1)
Hypothèse de liaison aux lipoprotéines : L’immunoglobuline monoclonale se lie aux lipoprotéines et favorise leur captation par les macrophages
Hypothèse du faible HDL : Les taux de HDL, en particulier de HDL-3C, ont tendance à être bas chez les patients atteints de xanthogranulome nécrobiotique, ce qui réduit le transport inverse du cholestérol depuis la peau et d’autres organes cibles
Le granulome est une inflammation chronique proliférative caractérisée par de petites lésions nodulaires constituées de cellules épithélioïdes d’origine macrophagique et de cellules géantes multinucléées. Les constatations caractéristiques du xanthogranulome nécrobiotique sont les suivantes.
Étendue du granulome : S’étend du derme jusqu’au tissu adipeux sous-cutané1)
Cellules géantes caractéristiques : Les cellules géantes de Touton et de grandes cellules géantes étrangères atypiques sont fréquemment observées1)
Fentes de cholestérol : Signe anatomopathologique caractéristique de cette maladie, important pour le diagnostic1)
Ces caractéristiques histologiques sont considérées comme le reflet d’un état pathologique particulier associant trouble du métabolisme lipidique et paraprotéinémie.
7. Recherches les plus récentes et perspectives d’avenir (rapports en phase de recherche)
La revue systématique de Steinhelfer et al. (2022) (175 cas) est l’analyse la plus vaste sur le xanthogranulome nécrobiotique, mais elle repose principalement sur des rapports de cas et des séries de cas. Un problème fondamental est l’absence d’échelle de gravité pour le xanthogranulome nécrobiotique, ce qui rend difficile l’évaluation standardisée de la réponse au traitement. 1) Un essai contrôlé randomisé prospectif est nécessaire, mais sa réalisation est jugée difficile en raison du faible nombre de cas.
Des rapports de cas isolés concernant le bortézomib, le rituximab, l’adalimumab, le mycophénolate mofétil et la clofazimine s’accumulent. 1) Aucun d’entre eux n’a encore atteint le statut de traitement standard en raison du faible nombre de cas.
Par ailleurs, un cas a été rapporté avec une rémission prolongée obtenue par une thérapie combinée d’immunoglobulines intraveineuses mensuelles associées à la thalidomide quotidienne, au cyclophosphamide et à la prednisone orale à faible dose.
