زانتوگرانولوم نكروبیوتیک نوعی هیستیوسیتوز از سلولهای غیر لنگرهانس است. این یک بیماری گرانولوماتوز مزمن چندسیستمی است که عمدتاً پوست و بافتهای اطراف چشم را درگیر میکند. نخستین بار در سال 1980 توسط Kossard و Winkelmann گزارش شد.1)
این بیماری اغلب در دهه 60 زندگی شروع میشود و تفاوتی بین مردان و زنان ندارد.1) ضایعات خارجپوستی نیز میتوانند قلب، ریهها، برونشها، کبد، طحال، اوروفارنکس و دستگاه گوارش را درگیر کنند.
مهمترین ویژگی آن ارتباط قوی با بیماریهای خونی است.
همچنین به طور کلی شناخته شده است که در مولتیپل میلوما (رشد توموری سلولهای پلاسما) گاهی زانتومهای پوستی دیده میشود. گرانولوم یک التهاب مزمن تکثیری است که با ضایعات کوچک ندولی متشکل از سلولهای اپیتلیوئید منشأ گرفته از ماکروفاژ و سلولهای غولآسای چندهستهای مشخص میشود، و زانتوگرانولوم نکروبیوتیک یکی از انواع آن است.
گفته میشود 77 تا 84 درصد بیماران مبتلا به زانتوگرانولوم نکروبیوتیک در برههای از زندگی خود دچار بیماری خونی میشوند، بنابراین در همه موارد رخ نمیدهد، اما شایع است. چون پیشرفت به مولتیپل میلوما تا 6 سال پس از شروع زانتوگرانولوم نکروبیوتیک گزارش شده است، غربالگری منظم بیماریهای خونی اهمیت دارد.
یافتههای پوستی و اطراف حدقه
ضایعات پوستی مشخص: پاپولها، ندولها و پلاکهای زرد تا نارنجی همراه با سفتی. معمولاً متعدد هستند و بیشتر در اطراف حدقه دیده میشوند.
یافتههای پیشرونده: آتروفی، تلانژکتازی، زخم و اسکار ممکن است رخ دهد. ضایعات جدید اغلب در نواحی اسکار ایجاد میشوند.
عوارض اطراف حدقه: باعث اکتروپیون اسکاری و لاگوفتالموس میشود.
توزیع: علاوه بر صورت، میتواند در تنه و اندامهای نزدیک نیز دیده شود.
علائم چشمی
ضایعات حدقه: توده حدقه، پروپتوز، استرابیسم محدودکننده، پتوز.
ضایعات ملتحمه و صلبیه: ضایعات ملتحمه، اپیاسکلریت، اسکلریت، پرخونی منتشر ملتحمه.
ضایعات قرنیه: کراتیت، کراتیت سطحی نقطهای، زخم قرنیه.
عوارض سطح چشم: فیبروز زیر اپیتلیالی قرنیه و ملتحمه.
حدود 50٪ از بیماران مبتلا به زانتوگرانولوم نکروبیوتیک دچار علائم چشمی میشوند. علاوه بر ضایعات اربیت مانند توده اربیتال، پروپتوز، استرابیسم محدودکننده و پتوز، یافتههای متنوعی مانند ضایعات ملتحمه، اسکلریت، کراتیت، لاگوفتالموس و اکتروپیون اسکاردار نیز ممکن است دیده شود. برای جزئیات به بخش «یافتههای بالینی» مراجعه کنید.
علت مستقیم زانتوگرانولوم نکروبیوتیک ناشناخته است. ارتباط قوی با پاراپروتئینمی شناخته شده است، اما رابطه علّی دقیق هنوز روشن نشده است.
مولتیپل میلوما بیماریای است که بر اثر تکثیر نئوپلاستیک سلولهای پلاسما ایجاد میشود، در مردان بالای 50 سال شایعتر است و عمدتاً استخوانها و مغز استخوان را درگیر میکند.
معیارهای تشخیصی پیشنهادی Nelson و همکاران (2020) به شرح زیر است. این معیارها فقط در صورتی به کار میروند که جسم خارجی، عفونت یا علت قابلشناسایی دیگری وجود نداشته باشد.
معیارهای اصلی (هر دو لازماند)
ضایعات پوستی: وجود پاپول، پلاک یا ندول (اغلب زرد تا نارنجی).
یافتههای پاتولوژیک: گرانولومهای پالیسهای همراه با نفوذ لنفوپلاسموسیتی و نواحی نکروبیوتیک. شکافهای کلسترول و سلولهای غولپیکر بسته به مورد متفاوتاند.
معیارهای فرعی (یک یا بیشتر)
اختلال خونی: همراهی با پاراپروتئینمی (اغلب از نوع IgG-κ)، بیماری سلولهای پلاسما و/یا بیماری لنفوپرولیفراتیو.
توزیع ضایعات: ضایعات پوستی در اطراف اربیت توزیع دارند.
اهمیت هر آزمایش در ادامه آمده است.
| مورد آزمایش | یافتهها/هدف |
|---|---|
| الکتروفورز پروتئین سرم | غربالگری بیماریهای خونی (بهشدت توصیه میشود) |
| سطح کمپلمان (C4) | C4 پایین در 64٪ |
| پنل چربیها (HDL-3C) | تأیید HDL کلسترول پایین |
| سطح کریوگلوبولین | کریوگلوبولینمی در 23٪ |
| پنل ویتامین D | ویتامین D 25-OH پایین، 1,25-(OH)₂D طبیعی تا بالا |
در تشخیص مولتیپل میلوما، شناسایی پروتئین بنس جونز در ادرار و بیوپسی مغز استخوان مهم است.
باید از بیماریهای زیر افتراق داده شود.
بر اساس معیارهای تشخیصی Nelson و همکاران (2020)، باید هر دو معیار اصلی (ضایعات پوستی تیپیک + یافتههای پاتولوژیک) و دستکم یکی از معیارهای فرعی (پاراپروتئینمی یا توزیع دور چشم) برآورده شود. در صورت نداشتن سابقه بیماری خونی، انجام الکتروفورز پروتئینهای سرم بهطور جدی توصیه میشود.
هیچ دستورالعمل اجماعی برای درمان اختصاصی زانتوگرانولوم نکروبیوتیک وجود ندارد. به دلیل نادر بودن این بیماری، کارآزماییهای تصادفیسازیشدهٔ کنترلشده انجام نشدهاند1) و تصمیمهای درمانی با در نظر گرفتن وجود یا عدم وجود بدخیمی همراه گرفته میشود.
بر اساس یک مرور نظاممند (175 مورد)، نرخ پاسخ هر دارو در زیر نشان داده شده است (پاسخ کامل: CR، پاسخ جزئی: PR).1)
| روش درمان | تعداد موارد | پاسخ کامل + پاسخ جزئی | میانه مدت پاسخ |
|---|---|---|---|
| درمان با ایمونوگلوبولین وریدی | 26 مورد | 81% (کامل 27%، جزئی 54%) | 12 ماه (دامنه 6-48 ماه) |
| کورتیکواستروئیدها | 45 مورد | 31% (کامل 11%، جزئی 20%) | 12 ماه (دامنه 2-24 ماه) |
| لنالیدومید ± استروئیدها | 22 مورد | 50٪ (کامل 18٪، نسبی 32٪) | — |
در مجموع، 128 مورد از 175 مورد (73٪) بهبود یافتند (پاسخ کامل + پاسخ نسبی)، 25 مورد پایدار بودند و 22 مورد (13٪) پیشرفت کردند.1) درمان با ایمونوگلوبولین وریدی و کورتیکواستروئیدها بهعنوان درمان خط اول برای زانتوگرانولوم نکروبیوتیک توصیه میشود.1)
برای درمان مولتیپل میلوما، درگیری اربیتال با پرتودرمانی (20 تا 40 گری) درمان میشود. درمان سیستمیک شامل ملفالان، درمان ترکیبی استروئید + ملفالان، و پیوند سلولهای بنیادی خونساز است. داروهای هدفمند مولکولی مورد استفاده شامل بورتزومیب، تالیدومید و مشتق تالیدومید، لنالیدومید (برای کاهش عوارض جانبی) هستند.
چندین دارو گزارش شدهاند، از جمله سیکلوسپورین، آنتیمتابولیتها، اینفلیکسیماب، پلاسمافرز، عوامل آلکیلهکننده (کلرامبوکیل، سیکلوفسفامید، ملفالان) و کلادریبین.
نرخ عود پس از برداشت جراحی تا ۴۰٪ میرسد که بالاست. این روش فقط زمانی توصیه میشود که اکتروپیون اسکاری شدید یا لوگوفتالموس بر بینایی اثر بگذارد.
یک مرور نظاممند نشان داد که درمان با ایمونوگلوبولین داخلوریدی بالاترین نرخ پاسخ (پاسخ کامل + پاسخ نسبی) را با ۸۱٪ دارد و همراه با کورتیکواستروئیدها بهعنوان درمان خط اول توصیه میشود.1) نرخ پاسخ در درمان تنها با استروئید ۳۱٪ است، اما ترکیب آن با ایمونوگلوبولین داخلوریدی استاندارد است.
پاتوفیزیولوژی زانتوگرانولوم نکروبیوتیک بهطور کامل روشن نشده است. بر اساس ارتباط آن با پاراپروتئینمی، فرضیههای زیر مطرح شدهاند.
گرانولوم یک التهاب مزمن تکثیری است که با ضایعات ندولی کوچک متشکل از سلولهای اپیتلیوئیدیِ منشأ گرفته از ماکروفاژ و سلولهای غولآسای چندهستهای مشخص میشود. یافتههای شاخص در زانتوگرانولوم نکروبیوتیک عبارتاند از:
گمان میرود این ویژگیهای بافتشناختی بازتابدهنده یک وضعیت بیماری ویژه باشند که در آن اختلال متابولیسم چربی و پاراپروتئینمی با هم ترکیب شدهاند.
مرور نظاممند Steinhelfer و همکاران (2022) (175 مورد) بزرگترین تحلیل دربارهٔ زانتوگرانولوم نکروبیوتیک است، اما بیشتر بر گزارشهای موردی و سریهای موردی تکیه دارد. یک مشکل اساسی این است که برای زانتوگرانولوم نکروبیوتیک مقیاس شدت وجود ندارد، و همین ارزیابی استاندارد پاسخ به درمان را دشوار میکند. 1) به یک کارآزمایی تصادفیسازیشده و کنترلشدهٔ آیندهنگر نیاز است، اما به دلیل کم بودن تعداد موارد، اجرای آن دشوار تلقی میشود.
گزارشهای موردی جداگانه دربارهٔ بورتزومیب، ریتوکسیماب، آدالیموماب، مایکوفنولات موفتیل و کلوفازیمین در حال افزایش است. 1) هیچیک از آنها به دلیل کم بودن تعداد موارد به عنوان درمان استاندارد تثبیت نشدهاند.
همچنین یک مورد گزارش شده است که در آن با درمان ترکیبیِ ایمونوگلوبولین وریدی ماهانه بهعلاوه تالیدومید روزانه، سیکلوفسفامید و پردنیزون خوراکی با دوز کم، به بهبودی طولانیمدت دست یافتهاند.
