皮肤及眶周围所见
特征性皮肤病变：伴有硬结的黄色至橙色丘疹、结节和斑块。通常为多发，最常见于眶周围。
进展所见：可出现萎缩、毛细血管扩张、溃疡和瘢痕形成。新病变常在瘢痕区域出现。
眶周围并发症：可引起瘢痕性睑外翻和睑裂闭合不全。
分布：除面部外，也可发生于躯干和近端四肢。
坏死性黄色肉芽肿
一目了然的要点
Section titled “一目了然的要点”1. 什么是坏死性黄瘤肉芽肿
Section titled “1. 什么是坏死性黄瘤肉芽肿”坏死性黄瘤肉芽肿是非朗格汉斯细胞组织细胞增生症的一种。它是一种慢性肉芽肿性多系统疾病，主要累及皮肤和眼眶周围组织。1980年由 Kossard 和 Winkelmann 首次报道。1)
多见于60多岁发病，男女无差异。1) 皮肤外病变还可累及心脏、肺、支气管、肝脏、脾脏、口咽和消化道。
与血液疾病的关联
Section titled “与血液疾病的关联”其最显著的特点是与血液疾病有很强关联。
- 伴发副蛋白血症：175例中95例（55%）。IgG-κ 型最常见1)
- 伴发恶性疾病：175例中19例（11%）。以多发性骨髓瘤最多，12例（7%）。也有霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病的报道1)
- 副蛋白血症和/或恶性疾病的总并发率：175例中114例（65%）1)
- 血液系统疾病的终身发生率：77–84%的坏死性黄色肉芽肿患者在其一生中的某个时点会发生血液系统疾病
- 进展为多发性骨髓瘤：有报告显示可在坏死性黄色肉芽肿发病后最长6年内出现，因此需要长期随访
另外，众所周知，多发性骨髓瘤（浆细胞的肿瘤性增殖）偶尔会引起皮肤黄色瘤。肉芽肿是一种增殖性慢性炎症，其特点是由巨噬细胞来源的上皮样细胞和多核巨细胞组成的小结节性病灶，而坏死性黄色肉芽肿就是其中一种形式。
Q
如果诊断为坏死性黄色肉芽肿，就一定会得血液系统疾病吗？
A
据说有77–84%的坏死性黄色肉芽肿患者会在一生中的某个时点发生血液系统疾病，因此并非每个人都会发生，但很常见。由于有报告称坏死性黄色肉芽肿发病后最长6年内可进展为多发性骨髓瘤，因此定期筛查血液系统疾病很重要。
2. 主要症状和临床表现
Section titled “2. 主要症状和临床表现”
Anne-Sophie Smilga et al. Long-standing necrobiotic xanthogranuloma limited to the skin: A case report. SAGE Open Medical Case Reports. 2021 Nov 9; 9:2050313X211057929. Figure 1. PMCID: PMC8581771. License: CC BY.
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- 瘙痒和疼痛：皮肤病变可伴随瘙痒或疼痛，也可能没有症状。
- 眼部症状：约50%的坏死性黄色肉芽肿患者可见。包括视力障碍、复视、眼球突出感等
- 血液病先行：约54%的患者在坏死性黄色肉芽肿发病前已经出现血液系统疾病。
Q
坏死性黄色肉芽肿会有哪些眼部症状？
3. 病因和风险因素
Section titled “3. 病因和风险因素”壊死性黄色肉芽肿的直接病因尚不明确。虽然已知与副蛋白血症有密切关联，但其具体因果关系尚未阐明。
- 发病年龄：平均在60多岁，无性别差异1)
- 最大风险因素：意义未明的单克隆免疫球蛋白病（MGUS）和多发性骨髓瘤
- 副蛋白假说：单克隆丙种球蛋白病可能作为巨细胞肉芽肿反应的诱因或辅因子1)
- 脂蛋白结合假说：单克隆免疫球蛋白可能与脂蛋白结合，并促进巨噬细胞摄取
- 低HDL假说：壊死性黄色肉芽肿患者的HDL水平（尤其是HDL-3C）往往较低，认为与靶器官的胆固醇逆向转运减少有关
多发性骨髓瘤是由浆细胞肿瘤性增殖引起的疾病，多见于50岁以上男性，主要累及骨和骨髓。
4. 诊断与检查方法
Section titled “4. 诊断与检查方法”Nelson等人（2020年）提出的诊断标准如下。仅在没有异物、感染或其他可确定原因时适用。
主要标准（两项均必需）
皮肤病变：存在丘疹、斑块或结节（多为黄色至橙色）。
病理所见：伴有淋巴浆细胞浸润和坏死变性区的栅栏状肉芽肿。胆固醇裂隙和巨细胞因病例而异。
次要标准（至少一项）
血液疾病：合并副蛋白血症（多为IgG-κ型）、浆细胞疾病和/或淋巴增殖性疾病。
病变分布：皮肤病变分布于眼眶周围。
组织病理学特征
Section titled “组织病理学特征”- 真皮和皮下组织的变化：从真皮中层延伸至皮下组织的肉芽肿和坏死变性胶原区1)
- 炎症浸润：伴淋巴浆细胞浸润的栅栏状肉芽肿
- 胆固醇裂隙：本病的特征性所见（胆固醇裂隙是其标志性特征）1)
- 巨细胞: Touton型巨细胞和大型异型异物巨细胞1)
- 表皮: 若无溃疡，可见正常表皮和浅层真皮
推荐的临床检查
Section titled “推荐的临床检查”各项检查的意义如下。
| 检查项目 | 所见/目的 |
|---|---|
| 血清蛋白电泳 | 血液系统疾病筛查（强烈推荐） |
| 补体水平（C4） | 64%可见C4降低 |
| 脂质谱（HDL-3C） | 确认低HDL胆固醇血症 |
| 冷球蛋白水平 | 23%出现冷球蛋白血症 |
| 维生素D检测面板 | 25-OH维生素D偏低，1,25-(OH)₂D正常至偏高 |
在多发性骨髓瘤的诊断中，尿中检出Bence Jones蛋白和骨髓活检很重要。
需要与以下疾病鉴别。
- 类脂质性坏死变性
- 正常血脂性平面黄色瘤
- 眼睑黄色瘤（xanthelasma）
- 播散性黄色瘤
- 多中心性网状组织细胞增生症
- 幼年性黄色肉芽肿
- 埃尔德海姆-切斯特病
- 异物肉芽肿
- 结节病
- 类风湿结节
- 皮下环状肉芽肿
- 淀粉样变
Q
确诊坏死性黄色肉芽肿需要哪些检查？
A
根据Nelson等人（2020年）的诊断标准，必须同时满足两项主要标准（特征性皮肤病变＋病理所见）以及至少一项次要标准（副蛋白血症或眼眶周围分布）。如果没有血液系统疾病史，强烈建议进行血清蛋白电泳。
目前尚无针对坏死性黄色肉芽肿特异性治疗的共识指南。由于该病罕见，尚未开展随机对照试验1)，治疗方案需根据是否合并相关恶性肿瘤来决定。
基于系统评价（175例），各药物的应答率如下（完全应答：CR，部分应答：PR）。1)
| 治疗方法 | 病例数 | 完全应答＋部分应答 | 应答持续时间中位数 |
|---|---|---|---|
| 静脉注射免疫球蛋白治疗 | 26例 | 81%（完全27%，部分54%） | 12个月（范围6-48个月） |
| 皮质类固醇 | 45例 | 31%（完全11%，部分20%） | 12个月（范围2-24个月） |
| 来那度胺±类固醇 | 22例 | 50%（完全缓解18%·部分缓解32%） | — |
总体来看，175例中有128例（73%）改善（完全缓解+部分缓解），25例稳定，22例（13%）进展。1) 建议将静脉注射免疫球蛋白治疗和糖皮质激素作为坏死性黄肉芽肿的一线治疗。1)
对于多发性骨髓瘤的治疗，眼眶浸润可使用放射治疗（20～40戈瑞）。全身治疗包括美法仑、类固醇+美法仑联合治疗以及造血干细胞移植。使用的分子靶向药物包括硼替佐米、沙利度胺及其衍生物来那度胺（以减少副作用）。
- 局部外用激素或病灶内注射
- Tenon囊下曲安奈德注射（用于NXG相关巩膜炎）
- 干扰素α
其他全身治疗
Section titled “其他全身治疗”已有多种药物的报道，包括环孢素、抗代谢药、英夫利昔单抗、血浆置换、烷化剂（氯苯丁酸氮芥、环磷酰胺、美法仑）以及克拉屈滨。
- 激光治疗：Q开关650nm激光和二氧化碳激光有成功案例。钕雅各激光无效。
- 放射治疗
- PUVA（补骨脂素加A波紫外线）疗法
外科切除后的复发率高达40%。仅在严重瘢痕性睑外翻或兔眼影响视力时才推荐。
Q
治疗坏死性黄肉芽肿最有效的药物是什么？
A
系统评价显示，静脉注射免疫球蛋白治疗的有效率（完全缓解＋部分缓解）最高，为81%，因此与糖皮质激素一起被推荐为一线治疗。1) 单用激素的有效率只有31%，但与静脉注射免疫球蛋白联合使用是标准做法。
6. 病理生理学和详细发病机制
Section titled “6. 病理生理学和详细发病机制”坏死性黄色肉芽肿的病理生理学尚未完全阐明。基于其与副蛋白血症的相关性，提出了以下假说。
- 副蛋白假说：单克隆丙种球蛋白病可作为巨细胞肉芽肿反应的诱因或协同因素1)
- 脂蛋白结合假说：单克隆免疫球蛋白与脂蛋白结合，并促进巨噬细胞摄取
- 低HDL假说：坏死性黄色肉芽肿患者的HDL水平（尤其是HDL-3C）常偏低，从而减少皮肤等靶器官的胆固醇逆向转运
组织病理学特征详解
Section titled “组织病理学特征详解”肉芽肿是一种增生性慢性炎症，其特点是由来源于巨噬细胞的类上皮细胞和多核巨细胞组成的小结节性病灶。坏死性黄色肉芽肿的典型所见如下。
- 肉芽肿范围：从真皮延及皮下脂肪组织1)
- 特征性巨细胞：常见Touton巨细胞和大型异型异物巨细胞1)
- 胆固醇裂隙：本病特有的病理学表现，对诊断很重要1)
这些组织学特征被认为反映了脂质代谢异常与副蛋白血症相结合的特殊病理状态。
7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）
Section titled “7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）”系统评价的局限与今后课题
Section titled “系统评价的局限与今后课题”Steinhelfer等（2022）的系统评价（175例）是关于坏死性黄色肉芽肿的最大规模分析，但几乎都基于病例报告和病例系列。一个根本问题是，坏死性黄色肉芽肿没有严重程度分级，因此难以对治疗反应进行标准化评估。1) 需要前瞻性随机对照试验，但由于病例数很少，被认为难以实现。
新药的个案报告
Section titled “新药的个案报告”关于硼替佐米、利妥昔单抗、阿达木单抗、吗替麦考酚酯和氯法齐明的个案报告正在不断积累。1) 由于病例数很少，这些药物都还没有达到作为标准治疗的地步。
此外，还有报道显示，每月静脉注射免疫球蛋白治疗再加上每日沙利度胺、环磷酰胺和低剂量口服泼尼松的联合治疗，可获得长期缓解。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”- Steinhelfer L, Kühnel T, Jägle H, Mayer S, Karrer S, Haubner F, Schreml S. Systemic therapy of necrobiotic xanthogranuloma: a systematic review. Orphanet J Rare Dis. 2022;17(1):132. doi:10.1186/s13023-022-02291-z. PMID:35331271; PMCID:PMC8944121.
- Chen PY, Jing J, Hong YY, Li JX, Zhang H, Chen JQ, et al. Sitosterolemia-related necrobiotic xanthogranuloma. J Am Acad Dermatol. 2026;94(1):258-261. PMID: 40902653.
- Navarro-Triviño F, Ródenas-Herranz T, Linares-Gonzalez L, Ruiz-Villaverde R. Disseminated Necrobiotic Xanthogranuloma. Med Clin (Barc). 2021;157(10):505. PMID: 33775398.