皮膚及眶周圍所見
特徵性皮膚病變：伴有硬結的黃色至橙色丘疹、結節和斑塊。通常為多發，最常見於眶周圍。
進展所見：可出現萎縮、微血管擴張、潰瘍和瘢痕形成。新病變常在瘢痕區域出現。
眶周圍併發症：可引起瘢痕性眼瞼外翻和眼瞼閉合不全。
分布：除臉部外，也可發生於軀幹和近端四肢。
壞死性黃色肉芽腫
一目了然的要點
Section titled “一目了然的要點”1. 什麼是壞死性黃瘤肉芽腫
Section titled “1. 什麼是壞死性黃瘤肉芽腫”壞死性黃瘤肉芽腫是非朗格漢斯細胞組織球增生症的一種。這是一種慢性肉芽腫性多系統疾病，主要影響皮膚和眼周組織。1980年由 Kossard 和 Winkelmann 首次報告。1)
最常在60多歲發病，男女沒有差異。1) 皮膚外病灶也可能涉及心臟、肺、支氣管、肝臟、脾臟、口咽和消化道。
與血液疾病的關聯
Section titled “與血液疾病的關聯”其最明顯的特徵是與血液疾病有強烈關聯。
- 合併副蛋白血症：175例中95例（55%）。IgG-κ 型最常見1)
- 合併惡性疾病：175例中19例（11%）。多發性骨髓瘤最常見，共12例（7%）。也有霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴細胞白血病的報告1)
- 副蛋白血症和/或惡性疾病的總合併率：175例中114例（65%）1)
- 血液系統疾病的終身發生率：77–84%的壞死性黃色肉芽腫患者在其一生中的某個時點會發生血液系統疾病
- 進展為多發性骨髓瘤：有報告顯示可在壞死性黃色肉芽腫發病後最長6年內出現，因此需要長期追蹤
另外，眾所周知，多發性骨髓瘤（漿細胞的腫瘤性增殖）偶爾會引起皮膚黃瘤。肉芽腫是一種增殖性慢性發炎，其特點是由巨噬細胞來源的上皮樣細胞和多核巨細胞組成的小結節性病灶，而壞死性黃色肉芽腫就是其中一種形式。
Q
如果診斷為壞死性黃色肉芽腫，就一定會得血液系統疾病嗎？
A
據說有77–84%的壞死性黃色肉芽腫患者會在一生中的某個時點發生血液系統疾病，因此並非每個人都會發生，但很常見。由於有報告稱壞死性黃色肉芽腫發病後最長6年內可進展為多發性骨髓瘤，因此定期篩檢血液系統疾病很重要。
2. 主要症狀和臨床表現
Section titled “2. 主要症狀和臨床表現”
Anne-Sophie Smilga et al. Long-standing necrobiotic xanthogranuloma limited to the skin: A case report. SAGE Open Medical Case Reports. 2021 Nov 9; 9:2050313X211057929. Figure 1. PMCID: PMC8581771. License: CC BY.
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- 搔癢和疼痛：皮膚病灶可伴隨搔癢或疼痛，也可能沒有症狀。
- 眼部症狀：約50%的壞死性黃色肉芽腫患者可見。包括視力障礙、複視、眼球突出感等
- 血液病先行：約54%的患者在壞死性黃色肉芽腫發病前已經出現血液系統疾病。
Q
壞死性黃色肉芽腫會有哪些眼部症狀？
3. 病因與風險因子
Section titled “3. 病因與風險因子”壞死性黃色肉芽腫的直接病因尚不明。雖然已知與副蛋白血症有高度關聯，但其具體因果關係尚未釐清。
- 發病年齡：平均在60多歲，無性別差異1)
- 最大風險因子：意義未明的單株免疫球蛋白病（MGUS）與多發性骨髓瘤
- 副蛋白假說：單株丙種球蛋白血症可能作為巨細胞肉芽腫反應的誘因或輔因子1)
- 脂蛋白結合假說：單株免疫球蛋白可能與脂蛋白結合，並促進巨噬細胞攝取
- 低HDL假說：壞死性黃色肉芽腫患者的HDL數值（特別是HDL-3C）傾向偏低，推測與目標器官的膽固醇逆向運輸減少有關
多發性骨髓瘤是由漿細胞腫瘤性增生所致的疾病，好發於50歲以上男性，主要侵犯骨與骨髓。
4. 診斷與檢查方法
Section titled “4. 診斷與檢查方法”Nelson等人（2020年）提出的診斷標準如下。僅在沒有異物、感染或其他可確定原因時適用。
主要標準（兩項均必須）
皮膚病變：存在丘疹、斑塊或結節（多為黃色至橘色）。
病理所見：伴有淋巴漿細胞浸潤和壞死變性區的柵欄狀肉芽腫。膽固醇裂隙和巨細胞因病例而異。
次要標準（至少一項）
血液疾病：合併副蛋白血症（多為IgG-κ型）、漿細胞疾病和/或淋巴增殖性疾病。
病變分布：皮膚病變分布於眼眶周圍。
組織病理學特徵
Section titled “組織病理學特徵”- 真皮和皮下組織的變化：從真皮中層延伸至皮下組織的肉芽腫和壞死變性膠原區1)
- 發炎浸潤：伴淋巴漿細胞浸潤的柵欄狀肉芽腫
- 膽固醇裂隙：本病的特徵性所見（膽固醇裂隙是其標誌性特徵）1)
- 巨細胞: Touton 型巨細胞以及大型異型異物型巨細胞1)
- 表皮: 若無潰瘍，則可見正常表皮與淺層真皮
建議的臨床檢查
Section titled “建議的臨床檢查”各項檢查的意義如下。
| 檢查項目 | 所見/目的 |
|---|---|
| 血清蛋白電泳 | 血液疾病篩檢（強烈建議） |
| 補體值（C4） | 64% 會出現 C4 偏低 |
| 脂質檢驗（HDL-3C） | 確認 HDL 膽固醇偏低 |
| 冷球蛋白值 | 23%有冷球蛋白血症 |
| 維生素D檢測套組 | 25-OH維生素D偏低，1,25-(OH)₂D正常到偏高 |
在多發性骨髓瘤的診斷中，尿液檢出Bence Jones蛋白和骨髓切片很重要。
需要與以下疾病鑑別。
- 類脂質性壞死變性
- 正常血脂性平面黃瘤
- 眼瞼黃瘤（xanthelasma）
- 播散性黃瘤
- 多中心性網狀組織細胞增生症
- 幼年性黃色肉芽腫
- 埃爾德海姆-切斯特病
- 異物肉芽腫
- 結節病
- 類風濕結節
- 皮下環狀肉芽腫
- 澱粉樣變
Q
確診壞死性黃色肉芽腫需要哪些檢查？
A
根據 Nelson 等人（2020年）的診斷標準，必須同時符合兩項主要標準（特徵性皮膚病灶＋病理所見）以及至少一項次要標準（副蛋白血症或眼眶周圍分布）。若無血液疾病病史，強烈建議進行血清蛋白電泳。
目前尚無針對壞死性黃色肉芽腫特異性治療的共識指南。由於此病罕見，尚未進行隨機對照試驗1)，治療方案需根據是否合併相關惡性腫瘤來決定。
根據系統性回顧（175例），各藥物的反應率如下（完全反應：CR，部分反應：PR）。1)
| 治療方式 | 病例數 | 完全反應＋部分反應 | 反應持續時間中位數 |
|---|---|---|---|
| 靜脈注射免疫球蛋白治療 | 26例 | 81%（完全27%、部分54%） | 12個月（範圍6-48個月） |
| 皮質類固醇 | 45例 | 31%（完全11%、部分20%） | 12個月（範圍2-24個月） |
| 來那度胺±類固醇 | 22例 | 50%（完全緩解18%·部分緩解32%） | — |
整體而言，175例中有128例（73%）改善（完全緩解+部分緩解），25例穩定，22例（13%）進展。1) 建議將靜脈注射免疫球蛋白治療和糖皮質激素作為壞死性黃肉芽腫的一線治療。1)
對於多發性骨髓瘤的治療，眼眶浸潤可使用放射治療（20～40戈雷）。全身治療包括美法侖、類固醇+美法侖合併治療，以及造血幹細胞移植。使用的分子標靶藥物包括硼替佐米、沙利度胺及其衍生物來那度胺（以減少副作用）。
- 局部外用類固醇或病灶內注射
- Tenon囊下曲安奈德注射（用於NXG相關鞏膜炎）
- 干擾素α
其他全身治療
Section titled “其他全身治療”已有多種藥物的報告，包括環孢素、抗代謝藥、英夫利昔單抗、血漿置換、烷化劑（氯苯丁酸氮芥、環磷醯胺、美法侖）以及克拉屈濱。
- 雷射治療：Q開關650nm雷射與二氧化碳雷射有成功案例。釹雅各雷射則無效。
- 放射治療
- PUVA（補骨脂素加紫外線A）療法
外科切除後的復發率高達40%。僅在嚴重的瘢痕性眼瞼外翻或兔眼影響視力時才建議。
Q
治療壞死性黃肉芽腫最有效的是哪種藥物？
A
系統性回顧顯示，靜脈注射免疫球蛋白治療的反應率（完全緩解＋部分緩解）最高，為81%，因此與副腎皮質類固醇一起被推薦為第一線治療。1) 單用類固醇的反應率僅31%，但與靜脈注射免疫球蛋白治療合併使用是標準做法。
6. 病理生理學與詳細發病機轉
Section titled “6. 病理生理學與詳細發病機轉”壞死性黃色肉芽腫的病理生理學尚未完全釐清。根據其與副蛋白血症的關聯，提出了以下假說。
- 副蛋白假說：單株丙種球蛋白血症可作為巨細胞肉芽腫反應的誘發因子或共因1)
- 脂蛋白結合假說：單株免疫球蛋白與脂蛋白結合，並促進巨噬細胞攝取
- 低HDL假說：壞死性黃色肉芽腫患者的HDL值（特別是HDL-3C）傾向偏低，因而減少皮膚等標的器官的膽固醇逆向轉運
組織病理學特徵詳解
Section titled “組織病理學特徵詳解”肉芽腫是一種增生性慢性發炎，其特徵為由巨噬細胞來源的類上皮細胞與多核巨細胞所構成的小結節性病灶。壞死性黃色肉芽腫的特徵性所見如下。
- 肉芽腫範圍：從真皮延伸至皮下脂肪組織1)
- 特徵性巨細胞：常見Touton型巨細胞及大型異型異物型巨細胞1)
- 膽固醇裂隙：本疾病的病理學特徵性所見，對診斷很重要1)
這些組織學特徵被認為反映了脂質代謝異常與副蛋白血症結合而成的特殊病理狀態。
7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）
Section titled “7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）”系統性回顧的限制與未來課題
Section titled “系統性回顧的限制與未來課題”Steinhelfer等（2022）的系統性回顧（175例）是關於壞死性黃色肉芽腫的最大規模分析，但幾乎都基於病例報告和病例系列。一個根本問題是，壞死性黃色肉芽腫沒有嚴重程度分級，因此難以對治療反應進行標準化評估。1) 需要前瞻性隨機對照試驗，但由於病例數很少，被認為難以實現。
新藥的個案報告
Section titled “新藥的個案報告”關於硼替佐米、利妥昔單抗、阿達木單抗、嗎替麥考酚酯和氯法齊明的個案報告正在不斷累積。1) 由於病例數很少，這些藥物都還沒有達到作為標準治療的地步。
此外，還有報告顯示，每月靜脈注射免疫球蛋白治療再加上每日沙利度胺、環磷酰胺和低劑量口服潑尼松的聯合治療，可獲得長期緩解。
8. 參考文獻
Section titled “8. 參考文獻”- Steinhelfer L, Kühnel T, Jägle H, Mayer S, Karrer S, Haubner F, Schreml S. Systemic therapy of necrobiotic xanthogranuloma: a systematic review. Orphanet J Rare Dis. 2022;17(1):132. doi:10.1186/s13023-022-02291-z. PMID:35331271; PMCID:PMC8944121.
- Chen PY, Jing J, Hong YY, Li JX, Zhang H, Chen JQ, et al. Sitosterolemia-related necrobiotic xanthogranuloma. J Am Acad Dermatol. 2026;94(1):258-261. PMID: 40902653.
- Navarro-Triviño F, Ródenas-Herranz T, Linares-Gonzalez L, Ruiz-Villaverde R. Disseminated Necrobiotic Xanthogranuloma. Med Clin (Barc). 2021;157(10):505. PMID: 33775398.