Xantogranuloma nekrobiotik adalah salah satu jenis histiositosis sel non-Langerhans. Ini adalah penyakit granulomatosa multisistem kronis yang terutama mengenai kulit dan jaringan di sekitar mata. Pertama kali dilaporkan oleh Kossard dan Winkelmann pada tahun 1980.1)
Paling sering muncul pada usia 60-an, dan tidak ada perbedaan antara pria dan wanita.1) Lesi di luar kulit juga dapat melibatkan jantung, paru-paru, bronkus, hati, limpa, orofaring, dan saluran cerna.
Ciri yang paling menonjol adalah hubungan yang kuat dengan penyakit darah.
Selain itu, secara umum diketahui bahwa pada multiple myeloma (pertumbuhan tumor sel plasma) xantoma kulit dapat muncul secara jarang. Granuloma adalah peradangan kronis proliferatif yang ditandai oleh lesi nodular kecil yang terdiri dari sel epitelioid turunan makrofag dan sel raksasa multinukleus, dan xanthogranuloma nekrobiotik adalah salah satu bentuknya.
Dikatakan bahwa 77–84% pasien dengan xanthogranuloma nekrobiotik mengalami penyakit darah pada suatu waktu dalam hidupnya, jadi tidak terjadi pada semua kasus, tetapi cukup sering. Karena perkembangan menjadi multiple myeloma telah dilaporkan hingga 6 tahun setelah onset xanthogranuloma nekrobiotik, skrining penyakit darah secara teratur penting.
Temuan kulit dan sekitar orbita
Lesi kulit khas: papul, nodul, dan plak kuning hingga oranye dengan indurasi. Biasanya multipel dan paling sering di sekitar orbita.
Temuan progresif: atrofi, telangiektasia, ulserasi, dan jaringan parut dapat terjadi. Lesi baru sering muncul di area jaringan parut.
Komplikasi periorbita: menyebabkan ektropion sikatriks dan lagoftalmos.
Sebaran: selain di wajah, juga dapat muncul di badan dan ekstremitas proksimal.
Gejala okular
Lesi orbita: massa orbita, proptosis, strabismus restriktif, ptosis.
Lesi konjungtiva dan sklera: lesi konjungtiva, episkleritis, skleritis, hiperemia konjungtiva difus.
Lesi kornea: keratitis, keratitis superfisial punctata, ulkus kornea.
Komplikasi permukaan mata: fibrosis subepitel kornea dan konjungtiva.
Sekitar 50% pasien dengan nekrobiotik xantogranuloma mengalami gejala mata. Selain lesi orbita seperti massa orbita, proptosis, strabismus restriktif, dan ptosis, dapat muncul berbagai temuan lain seperti lesi konjungtiva, skleritis, keratitis, lagoftalmos, dan ektropion sikatrikial. Lihat bagian “Temuan klinis” untuk rincian.
Penyebab langsung nekrobiotik xantogranuloma tidak diketahui. Hubungan kuat dengan paraproteinemia sudah dikenal, tetapi hubungan sebab-akibat yang tepat belum dijelaskan.
Multiple myeloma adalah penyakit yang disebabkan oleh proliferasi neoplastik sel plasma, lebih sering terjadi pada pria di atas usia 50 tahun, dan terutama menyerang tulang serta sumsum tulang.
Kriteria diagnosis yang diusulkan oleh Nelson dkk. (2020) adalah sebagai berikut. Hanya berlaku bila tidak ada benda asing, infeksi, atau penyebab lain yang dapat diidentifikasi.
Kriteria utama (keduanya wajib)
Lesi kulit: adanya papul, plak, atau nodul (sering berwarna kuning hingga oranye).
Temuan patologi: granuloma palisade dengan infiltrasi limfoplasmasitik dan area nekrobiotik. Celah kolesterol dan sel raksasa bervariasi pada tiap kasus.
Kriteria tambahan (satu atau lebih)
Kelainan darah: adanya paraproteinemia (seringnya tipe IgG-κ), penyakit sel plasma, dan/atau penyakit limfoproliferatif.
Distribusi lesi: lesi kulit tersebar di sekitar orbita.
Berikut ini dijelaskan makna masing-masing pemeriksaan.
| Jenis pemeriksaan | Temuan/Tujuan |
|---|---|
| Elektroforesis protein serum | Skrining kelainan darah (sangat dianjurkan) |
| Kadar komplemen (C4) | C4 rendah pada 64% |
| Panel lipid (HDL-3C) | Konfirmasi HDL kolesterol rendah |
| Kadar krioglobulin | Krioglobulinemia pada 23% |
| Panel vitamin D | 25-OH vitamin D rendah, 1,25-(OH)₂D normal hingga tinggi |
Dalam diagnosis mieloma multipel, deteksi protein Bence Jones dalam urine dan biopsi sumsum tulang penting.
Perlu dibedakan dari penyakit-penyakit berikut.
Berdasarkan kriteria diagnosis Nelson dkk. (2020), kedua kriteria utama (lesi kulit khas + temuan patologis) harus terpenuhi, serta setidaknya satu kriteria minor (paraproteinemia atau distribusi periorbital). Elektroforesis protein serum sangat dianjurkan jika tidak ada riwayat penyakit hematologi.
Tidak ada panduan konsensus untuk pengobatan spesifik xanthogranuloma nekrobiotik. Uji acak terkontrol belum dilakukan karena penyakit ini langka1), dan keputusan terapi dibuat dengan mempertimbangkan ada tidaknya keganasan yang menyertai.
Berdasarkan tinjauan sistematis (175 kasus), angka respons tiap obat ditunjukkan di bawah ini (respons lengkap: CR, respons parsial: PR).1)
| Terapi | Jumlah kasus | Respons lengkap + respons parsial | Median durasi respons |
|---|---|---|---|
| Terapi imunoglobulin intravena | 26 kasus | 81% (lengkap 27%, parsial 54%) | 12 bulan (rentang 6-48 bulan) |
| Kortikosteroid | 45 kasus | 31% (lengkap 11%, parsial 20%) | 12 bulan (rentang 2-24 bulan) |
| Lenalidomid ± steroid | 22 kasus | 50% (lengkap 18%, parsial 32%) | — |
Secara keseluruhan, 128 dari 175 kasus (73%) membaik (respons lengkap + respons parsial), 25 stabil, dan 22 kasus (13%) memburuk.1) Terapi imunoglobulin intravena dan kortikosteroid direkomendasikan sebagai terapi lini pertama untuk xanthogranuloma nekrobiotik.1)
Untuk pengobatan multiple myeloma, radioterapi (20–40 Gy) digunakan pada infiltrasi orbita. Terapi sistemik meliputi melphalan, kombinasi steroid + melphalan, dan transplantasi sel punca hematopoietik. Obat bertarget molekuler yang digunakan meliputi bortezomib, talidomid, dan turunan talidomid lenalidomid (untuk mengurangi efek samping).
Beberapa obat telah dilaporkan, termasuk siklosporin, antimetabolit, infliximab, plasmaferesis, agen alkilasi (klorambusil, siklofosfamid, melphalan), dan kladribin.
Angka kekambuhan setelah pengangkatan bedah setinggi 40%. Ini hanya direkomendasikan bila ektropion sikatrikal berat atau lagoftalmos memengaruhi penglihatan.
Tinjauan sistematis menemukan bahwa terapi imunoglobulin intravena memiliki angka respons tertinggi (respons lengkap + respons sebagian) sebesar 81%, dan direkomendasikan sebagai terapi lini pertama bersama kortikosteroid.1) Terapi steroid tunggal hanya memiliki angka respons 31%, tetapi kombinasinya dengan imunoglobulin intravena merupakan standar.
Patofisiologi nekrobiotik xanthogranuloma belum sepenuhnya dipahami. Berdasarkan kaitannya dengan paraproteinemia, diajukan hipotesis berikut.
Granuloma adalah peradangan kronis proliferatif yang ditandai oleh lesi nodular kecil yang terdiri dari sel epiteloid yang berasal dari makrofag dan sel raksasa multinukleus. Temuan khas pada nekrobiotik xanthogranuloma adalah sebagai berikut.
Ciri histologis ini dianggap mencerminkan keadaan penyakit khas yang merupakan gabungan gangguan metabolisme lipid dan paraproteinemia.
Tinjauan sistematis Steinhelfer dkk. (2022) (175 kasus) merupakan analisis terbesar tentang xantogranuloma nekrobiotik, tetapi sebagian besar berdasarkan laporan kasus dan seri kasus. Masalah mendasarnya adalah tidak adanya skala tingkat keparahan untuk xantogranuloma nekrobiotik, sehingga penilaian respons terhadap pengobatan secara standar menjadi sulit. 1) Diperlukan uji acak terkontrol prospektif, tetapi dianggap sulit diwujudkan karena jumlah kasus yang sedikit.
Laporan kasus individual mengenai bortezomib, rituximab, adalimumab, mycophenolate mofetil, dan clofazimine terus bertambah. 1) Tidak satu pun dari obat tersebut telah mencapai posisi sebagai pengobatan standar karena jumlah kasus yang sedikit.
Selain itu, dilaporkan satu kasus di mana remisi jangka panjang dicapai dengan terapi kombinasi imunoglobulin intravena bulanan ditambah thalidomide harian, cyclophosphamide, dan prednison oral dosis rendah.
