Nekrobiyotik ksantogranülom, Langerhans dışı hücreli histiyositozun bir türüdür. Başlıca deri ve göz çevresi dokuları etkileyen kronik granülomatöz multisistemik bir hastalıktır. İlk kez 1980’de Kossard ve Winkelmann tarafından bildirilmiştir.1)
En sık 60’lı yaşlarda başlar ve kadınlar ile erkekler arasında fark yoktur.1) Deri dışı lezyonlar kalp, akciğerler, bronşlar, karaciğer, dalak, orofarenks ve sindirim sistemini de tutabilir.
En belirgin özelliği, kan hastalıkları ile güçlü ilişkisidir.
Ayrıca, multipl miyelomda (plazma hücrelerinin tümöral çoğalması) cildin ksantomları nadiren görülebilir. Granülom, makrofaj kökenli epiteloid hücreler ve çok çekirdekli dev hücrelerden oluşan küçük nodüler lezyonlarla karakterize proliferatif kronik bir inflamasyondur; nekrobiyotik ksantogranülom bunun bir formudur.
Nekrobiyotik ksantogranülom hastalarının %77–84’ünün yaşamlarının bir döneminde bir kan hastalığı geliştirdiği söylenir; yani her olguda olmaz ama sık görülür. Nekrobiyotik ksantogranülom başlangıcından sonra en fazla 6 yıla kadar multipl miyeloma ilerleme bildirildiği için, düzenli kan hastalığı taraması önemlidir.
Cilt ve periorbital bulgular
Tipik cilt lezyonları: sertlik içeren sarıdan turuncuya papüller, nodüller ve plaklar. Genellikle çok sayıdadır ve en sık periorbital bölgede görülür.
İlerleme bulguları: atrofi, telenjiektazi, ülserasyon ve skarlaşma gelişebilir. Yeni lezyonlar skarlı alanlarda sık görülür.
Periorbital komplikasyonlar: skarlı ektropiyona ve lagoftalmusa yol açar.
Dağılım: yüzün yanı sıra gövde ve proksimal ekstremitelerde de görülebilir.
Göz belirtileri
Orbital lezyonlar: orbital kitle, proptozis, restriktif şaşılık, pitozis.
Konjonktiva ve sklera lezyonları: konjonktival lezyonlar, episklerit, sklerit, yaygın konjonktival hiperemi.
Kornea lezyonları: keratit, punktat yüzeyel keratit, kornea ülseri.
Göz yüzeyi komplikasyonları: kornea ve konjonktivada subepitelyal fibrozis.
Nekrobiyotik ksantogranülomlu hastaların yaklaşık %50’sinde göz belirtileri görülür. Orbital kitle, proptozis, restriktif şaşılık ve pitoz gibi orbital lezyonlara ek olarak konjonktiva lezyonları, sklerit, keratit, lagoftalmi ve skatrisyel ektropiyon gibi çeşitli bulgular ortaya çıkabilir. Ayrıntılar için “Klinik bulgular” bölümüne bakın.
Nekrobiyotik ksantogranülomun doğrudan nedeni bilinmemektedir. Paraproteinemi ile güçlü bir ilişki olduğu bilinmektedir, ancak kesin nedensel ilişki açıklığa kavuşturulmamıştır.
Multipl miyelom, plazma hücrelerinin neoplastik çoğalmasıyla ortaya çıkan bir hastalıktır; 50 yaş üzerindeki erkeklerde daha sık görülür ve başlıca kemikleri ve kemik iliğini etkiler.
Nelson ve ark. (2020) tarafından önerilen tanı kriterleri aşağıdaki gibidir. Yalnızca yabancı cisim, enfeksiyon veya saptanabilir başka bir neden yoksa uygulanır.
Ana kriterler (ikisi de gerekli)
Deri lezyonları: papül, plak veya nodül varlığı (sıklıkla sarıdan turuncuya).
Patolojik bulgular: lenfoplazmasitik infiltrasyon ve nekrobiyotik alanlar içeren palizadik granülomlar. Kolesterol yarıkları ve dev hücreler olgudan olguya değişir.
Ek kriterler (bir veya daha fazla)
Hematolojik bozukluk: paraproteinemi (çoğunlukla IgG-κ tipi), plazma hücre hastalığı ve/veya lenfoproliferatif hastalık ile birliktelik.
Lezyon dağılımı: deri lezyonları orbita çevresinde dağılır.
Her testin önemi aşağıda verilmiştir.
| Test kalemi | Bulgular/Amaç |
|---|---|
| Serum protein elektroforezi | Hematolojik hastalık taraması (kuvvetle önerilir) |
| Kompleman düzeyi (C4) | Olguların %64’ünde düşük C4 |
| Lipid paneli (HDL-3C) | Düşük HDL kolesterolün doğrulanması |
| Kriyoglobulin düzeyi | Olguların %23’ünde kriyoglobulinemi |
| D vitamini paneli | Düşük 25-OH D vitamini, normalden yüksek 1,25-(OH)₂D |
Multipl miyelom tanısında idrarda Bence Jones proteininin saptanması ve kemik iliği biyopsisi önemlidir.
Aşağıdaki hastalıklardan ayırt edilmelidir.
Nelson ve ark. (2020) tanı ölçütlerine göre, her iki ana ölçütü (tipik deri lezyonları + patolojik bulgular) ve en az bir ek ölçütü (paraproteinemi veya periorbital dağılım) karşılamak gerekir. Hematolojik hastalık öyküsü yoksa serum protein elektroforezi güçlü biçimde önerilir.
Nekrobiyotik ksantogranülomun özgül tedavisi için bir uzlaşı kılavuzu yoktur. Bu hastalık nadir olduğu için randomize kontrollü çalışmalar yapılmamıştır1) ve tedavi kararı, eşlik eden bir malignitenin olup olmadığı dikkate alınarak verilir.
Sistematik bir derlemeye (175 olgu) dayanarak her ilacın yanıt oranları aşağıda gösterilmiştir (tam yanıt: CR, kısmi yanıt: PR).1)
| Tedavi | Olgu sayısı | Tam yanıt + kısmi yanıt | Yanıt süresinin medyanı |
|---|---|---|---|
| İntravenöz immünoglobulin tedavisi | 26 olgu | %81 (tam %27, kısmi %54) | 12 ay (aralık 6-48 ay) |
| Kortikosteroidler | 45 olgu | %31 (tam %11, kısmi %20) | 12 ay (aralık 2-24 ay) |
| Lenalidomid ± steroidler | 22 olgu | %50 (tam %18, kısmi %32) | — |
Genel olarak, 175 vakanın 128’inde (%73) iyileşme (tam yanıt + kısmi yanıt), 25’inde stabil seyir ve 22’sinde (%13) ilerleme görüldü.1) Nekrobiyotik ksantogranülom için birinci basamak tedavi olarak intravenöz immünoglobulin tedavisi ve kortikosteroidler önerilir.1)
Multipl miyelom tedavisinde, orbital infiltrasyon için radyoterapi (20–40 Gy) kullanılır. Sistemik tedavi olarak melphalan, steroid + melphalan kombinasyonu ve hematopoetik kök hücre nakli bulunur. Kullanılan moleküler hedefli ilaçlar arasında bortezomib, talidomid ve talidomid türevi lenalidomid (yan etkileri azaltmak için) yer alır.
Siklosporin, antimetabolitler, infliksimab, plazmaferez, alkilleyici ajanlar (klorambusil, siklofosfamid, melphalan) ve kladribin dahil olmak üzere çeşitli ilaçlar bildirilmiştir.
Cerrahi çıkarma sonrası nüks oranı %40’a kadar yüksektir. Yalnızca ciddi skarlı ektropion veya lagoftalmi görmeyi etkilediğinde önerilir.
Sistematik bir derleme, intravenöz immünoglobulin tedavisinin en yüksek yanıt oranına (tam yanıt + kısmi yanıt) %81 ile sahip olduğunu ve kortikosteroidlerle birlikte birinci basamak tedavi olarak önerildiğini gösterdi.1) Tek başına steroid tedavisinin yanıt oranı yalnızca %31’dir, ancak intravenöz immünoglobulin ile kombinasyonu standarttır.
Nekrobiyotik ksantogranülomun patofizyolojisi tam olarak aydınlatılmamıştır. Paraproteinemi ile ilişkisi temel alınarak şu hipotezler öne sürülmüştür.
Granülom, makrofaj kökenli epiteloid hücreler ve çok çekirdekli dev hücrelerden oluşan küçük nodüler lezyonlarla karakterize proliferatif kronik bir inflamasyondur. Nekrobiyotik ksantogranülomda tipik bulgular şunlardır.
Bu histolojik özelliklerin, lipid metabolizması bozukluğu ile paraproteineminin birleştiği kendine özgü bir hastalık durumunu yansıttığı düşünülmektedir.
Steinhelfer ve ark. (2022) sistematik derlemesi (175 olgu), nekrobiyotik ksantogranülom hakkında yapılmış en büyük analizdir; ancak büyük ölçüde olgu bildirimleri ve olgu serilerine dayanmaktadır. Temel sorun, nekrobiyotik ksantogranülom için bir şiddet ölçeğinin olmaması ve bu nedenle tedavi yanıtının standartlaştırılmış değerlendirmesinin zor olmasıdır. 1) Prospektif randomize kontrollü bir çalışmaya ihtiyaç vardır, ancak olgu sayısının azlığı nedeniyle bunun gerçekleştirilmesi zor görülmektedir.
Bortezomib, rituksimab, adalimumab, mikofenolat mofetil ve klofazimin ile ilgili tekil olgu bildirimleri birikmektedir. 1) Olgu sayısının az olması nedeniyle bunların hiçbiri standart tedavi olarak yerleşmiş değildir.
Ayrıca, aylık intravenöz immünoglobulin tedavisi ile birlikte günlük talidomid, siklofosfamid ve düşük doz oral prednizon kullanılan kombine tedaviyle uzun süreli remisyon elde edilen bir olgu bildirilmiştir.
