Некробиотическая ксантогранулема — это разновидность гистиоцитоза не из клеток Лангерганса. Это хроническое гранулематозное мультисистемное заболевание, которое в основном поражает кожу и ткани вокруг глаза. Впервые оно было описано Kossard и Winkelmann в 1980 году.1)
Чаще всего оно начинается в 60-летнем возрасте, и различий между мужчинами и женщинами нет.1) Внекожные поражения также могут затрагивать сердце, легкие, бронхи, печень, селезенку, ротоглотку и пищеварительный тракт.
Его самая заметная особенность — тесная связь с заболеваниями крови.
Сопутствующая парапротеинемия: 95 из 175 случаев (55%). Наиболее частый подтип — IgG-kappa1)
Сопутствующее злокачественное заболевание: 19 из 175 случаев (11%). Чаще всего встречалась множественная миелома — 12 случаев (7%). Также сообщались лимфома Ходжкина и хронический лимфоцитарный лейкоз1)
Общая частота сочетания парапротеинемии и/или злокачественного заболевания: 114 из 175 случаев (65%)1)
Пожизненная частота гематологических заболеваний: у 77–84% пациентов с некробиотической ксантогранулёмой в какой-то момент жизни развивается гематологическое заболевание
Переход в множественную миелому: Сообщалось о случаях вплоть до 6 лет после начала некробиотической ксантогранулёмы, поэтому требуется длительное наблюдение
Также общеизвестно, что при множественной миеломе (опухолевом разрастании плазматических клеток) редко могут появляться ксантомы кожи. Гранулёма — это пролиферативное хроническое воспаление, характеризующееся небольшими узелковыми очагами, состоящими из эпителиоидных клеток макрофагального происхождения и многоядерных гигантских клеток, и некробиотическая ксантогранулёма является одной из его форм.
QЕсли мне поставят диагноз некробиотической ксантогранулёмы, обязательно ли у меня разовьётся гематологическое заболевание?
A
Говорят, что у 77–84% пациентов с некробиотической ксантогранулёмой в какой-то момент жизни развивается гематологическое заболевание, поэтому это бывает не у всех, но довольно часто. Поскольку сообщалось о переходе в множественную миелому вплоть до 6 лет после начала некробиотической ксантогранулёмы, важен регулярный скрининг на гематологические заболевания.
Anne-Sophie Smilga et al. Long-standing necrobiotic xanthogranuloma limited to the skin: A case report. SAGE Open Medical Case Reports. 2021 Nov 9; 9:2050313X211057929. Figure 1. PMCID: PMC8581771. License: CC BY.
Зуд и боль: могут возникать зуд или боль, связанные с кожными поражениями. Симптомов может и не быть.
Симптомы со стороны глаз: отмечаются примерно у 50% пациентов с некробиотической ксантогранулёмой. К ним относятся нарушение зрения, двоение, ощущение выпячивания глаз и т. д.
Гематологическое заболевание раньше: примерно у 54% пациентов заболевание крови уже было до появления некробиотической ксантогранулёмы.
Характерные кожные поражения: желтые или оранжевые папулы, узелки и бляшки с уплотнением. Обычно они множественные и чаще всего располагаются в периорбитальной области.
Признаки прогрессирования: могут возникать атрофия, телеангиэктазии, изъязвление и рубцевание. Новые очаги часто появляются в рубцовых зонах.
Периорбитальные осложнения: приводят к рубцовому эктропиону и лагофтальму.
Распределение: помимо лица, могут также возникать на туловище и проксимальных отделах конечностей.
Поражения конъюнктивы и склеры: поражения конъюнктивы, эписклерит, склерит, диффузная конъюнктивальная гиперемия.
Поражения роговицы: кератит, точечный поверхностный кератит, язва роговицы.
Осложнения поверхности глаза: субэпителиальный фиброз роговицы и конъюнктивы.
QКакие глазные симптомы могут быть при некробиотической ксантагранулеме?
A
Примерно у 50% пациентов с некробиотической ксантагранулемой отмечаются глазные симптомы. Помимо орбитальных поражений, таких как орбитальные массы, экзофтальм, ограничительное косоглазие и птоз, возможны различные проявления, включая поражение конъюнктивы, склерит, кератит, лагофтальм и рубцовый эктропион. Подробности см. в разделе «Клинические проявления».
Непосредственная причина некробиотической ксантагранулемы неизвестна. Известна тесная связь с парапротеинемией, но точный причинный механизм пока не выяснен.
Возраст начала: в среднем в 60-е годы, без различий по полу1)
Основной фактор риска: моноклональная гаммапатия неопределенного значения (MGUS) и множественная миелома
Гипотеза парапротеина: моноклональная гаммапатия может выступать как триггер или кофактор гигантоклеточной гранулематозной реакции1)
Гипотеза связывания с липопротеинами: моноклональные иммуноглобулины могут связываться с липопротеинами и способствовать их захвату макрофагами
Гипотеза низкого HDL: у пациентов с некробиотической ксантагранулемой уровень HDL (особенно HDL-3C) обычно снижен, и предполагается уменьшение обратного транспорта холестерина из органов-мишеней
Множественная миелома — это заболевание, вызванное опухолевой пролиферацией плазматических клеток; чаще встречается у мужчин старше 50 лет и главным образом поражает кости и костный мозг.
Диагностические критерии, предложенные Nelson et al. (2020), следующие. Они применяются только при отсутствии инородного тела, инфекции или другой определяемой причины.
Основные критерии (оба обязательны)
Кожные поражения: наличие папул, бляшек или узлов (часто жёлто-оранжевого цвета).
Патоморфологические находки: палисадообразные гранулёмы с лимфоплазмоцитарной инфильтрацией и участками некробиоза. Холестериновые щели и гигантские клетки варьируют в зависимости от случая.
Вспомогательные критерии (один или более)
Гематологическое заболевание: сопутствующая парапротеинемия (чаще всего типа IgG-κ), заболевание плазматических клеток и/или лимфопролиферативное заболевание.
Распределение поражений: кожные поражения располагаются вокруг орбиты.
QКакие исследования нужны для подтверждения окончательного диагноза некробиотической ксантагранулёмы?
A
Согласно диагностическим критериям Nelson et al. (2020), должны быть выполнены оба основных критерия (характерные кожные поражения + патоморфологические данные) и по крайней мере один дополнительный критерий (парапротеинемия или периорбитальная локализация). Электрофорез сывороточных белков настоятельно рекомендуется при отсутствии в анамнезе гематологического заболевания.
Не существует консенсусных рекомендаций по специфическому лечению некробиотической ксантагранулёмы. Рандомизированные контролируемые исследования не проводились из-за редкости этого заболевания1), и тактика лечения определяется с учётом наличия или отсутствия связанного злокачественного новообразования.
Ниже приведены показатели ответа на каждый препарат по данным систематического обзора (175 случаев) (полный ответ: CR, частичный ответ: PR).1)
Метод лечения
Количество случаев
Полный ответ + частичный ответ
Медиана длительности ответа
Внутривенная терапия иммуноглобулинами
26 случаев
81% (полный 27%, частичный 54%)
12 месяцев (диапазон 6-48 месяцев)
Кортикостероиды
45 случаев
31% (полный 11%, частичный 20%)
12 месяцев (диапазон 2-24 месяцев)
Леналидомид ± стероиды
22 случая
50% (полный ответ 18%, частичный 32%)
—
В целом у 128 из 175 случаев (73%) было улучшение (полный ответ + частичный ответ), у 25 — стабильное состояние, и у 22 случаев (13%) — прогрессирование.1) Внутривенная терапия иммуноглобулином и кортикостероиды рекомендуются как лечение первой линии при некробиотической ксантагранулеме.1)
При лечении множественной миеломы при орбитальной инфильтрации используют лучевую терапию (20–40 Гр). Системная терапия включает мелфалан, сочетание стероид + мелфалан и трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток. Из применяемых молекулярно-таргетных препаратов используют бортезомиб, талидомид и производное талидомида леналидомид (для уменьшения побочных эффектов).
Сообщалось о нескольких препаратах, включая циклоспорин, антиметаболиты, инфликсимаб, плазмаферез, алкилирующие агенты (хлорамбуцил, циклофосфамид, мелфалан) и кладрибин.
Частота рецидива после хирургического удаления достигает 40%, что довольно высоко. Его рекомендуют только тогда, когда тяжелый рубцовый эктропион или лагофтальм влияют на зрение.
QКакой препарат наиболее эффективен при лечении некробиотической ксантогранулемы?
A
Систематический обзор показал, что лечение внутривенным иммуноглобулином имело самую высокую частоту ответа (полный ответ + частичный ответ) — 81%, и его рекомендуют как терапию первой линии вместе с кортикостероидами.1) При монотерапии стероидами частота ответа составляет лишь 31%, но сочетание с внутривенным иммуноглобулином считается стандартом.
Патофизиология некробиотической ксантагранулемы изучена не полностью. На основании связи с парапротеинемией были предложены следующие гипотезы.
Гипотеза парапротеина: моноклональная гаммапатия действует как пусковой фактор или кофактор гигантоклеточной гранулематозной реакции1)
Гипотеза связывания с липопротеинами: моноклональный иммуноглобулин связывается с липопротеинами и способствует их захвату макрофагами
Гипотеза низкого HDL: у пациентов с некробиотической ксантагранулемой уровень HDL, особенно HDL-3C, как правило, снижен, что уменьшает обратный транспорт холестерина из кожи и других органов-мишеней
Гранулема — это пролиферативное хроническое воспаление, характеризующееся мелкими узловатыми очагами, состоящими из эпителиоидных клеток макрофагального происхождения и многоядерных гигантских клеток. Характерные находки при некробиотической ксантагранулеме следующие.
Распространенность гранулемы: распространяется от дермы до подкожной жировой ткани1)
Характерные гигантские клетки: часто встречаются гигантские клетки Тутона и крупные атипичные инороднотелесные гигантские клетки1)
Холестериновые щели: патоморфологический признак, характерный для этого заболевания и важный для диагностики1)
Считается, что эти гистологические признаки отражают особое состояние заболевания, сочетающее нарушение липидного обмена и парапротеинемию.
7. Новейшие исследования и перспективы на будущее (сообщения на стадии исследований)
Систематический обзор Steinhelfer et al. (2022) (175 случаев) является крупнейшим анализом некробиотической ксантагранулемы, но в основном основан на описаниях отдельных случаев и сериях случаев. Основная проблема заключается в отсутствии шкалы тяжести для некробиотической ксантагранулемы, из-за чего стандартизированная оценка ответа на лечение затруднена. 1) Необходимо проспективное рандомизированное контролируемое исследование, но из-за малого числа случаев его проведение считается затруднительным.
Накопляются отдельные сообщения о случаях применения бортезомиба, ритуксимаба, адалимумаба, микофенолата мофетила и клофазимина. 1) Ни один из них из-за малого числа случаев еще не стал стандартным лечением.
Кроме того, сообщалось о случае, в котором длительная ремиссия была достигнута при комбинированной терапии ежемесячным внутривенным введением иммуноглобулина вместе с ежедневным талидомидом, циклофосфамидом и низкими дозами преднизолона внутрь.
