Феномен Казабаха-Мерритта (Kasabach-Merritt Phenomenon; KMP) — это клинический синдром, характеризующийся тромбоцитопенией, коагулопатией потребления и пурпурой, ассоциированный с капозиформной гемангиоэндотелиомой (kaposiform hemangioendothelioma; KHE) или туфтовой ангиомой (tufted angioma; TA). Впервые он был описан в 1940 году Казабахом и Мерриттом как первая клиническая связь секвестрации тромбоцитов с капиллярной гемангиомой2)4).
KHE и TA находятся в одном спектре опухолей и гистологически схожи. KHE является локально инвазивной опухолью, тогда как TA доброкачественна. Примерно у 70% пациентов с KHE и у 10% пациентов с TA наблюдается KMP. KMP не связан с более распространенной инфантильной гемангиомой. Инфантильная гемангиома является GLUT-1-положительной, тогда как KHE и TA GLUT-1-отрицательны, что позволяет проводить иммуногистохимическую дифференциацию.
Примерно 80% случаев KMP возникают в течение первого года жизни, медианный возраст начала составляет 5 недель 5). Сообщается примерно о 200 случаях 5). Гендерных или этнических различий нет. Наиболее частыми локализациями поражений являются лицо, голова, шея, грудная полость, живот и забрюшинное пространство, а также конечности. Смертность при KMP составляет 20–40%, основная причина — рефрактерное кровотечение вследствие коагулопатии потребления 5).
KMP — это феномен, связанный с KHE или TA, а не с младенческой гемангиомой (так называемой земляничной гемангиомой). Младенческая гемангиома — это доброкачественная опухоль, рост которой замедляется в возрасте от 6 месяцев до 2 лет, и примерно в 90% случаев она самопроизвольно исчезает к 7–9 годам; её патогенез отличается от KMP.
Субъективные симптомы KMP варьируются в зависимости от локализации и размера основного сосудистого новообразования.
Клиническая картина KMP варьирует в зависимости от локализации поражения.
Кожные поражения
Пурпуроподобная опухоль: твердое, фиолетовое, с нечеткими границами бляшковидное образование. Быстро увеличивается и сильно опухает.
Кожистая текстура: при пальпации узловатая, может быть горячей на ощупь.
Гирсутизм и гипергидроз : могут наблюдаться в области поражения.
Петехии : появляются на коже при уровне тромбоцитов ниже 10 000.
Поражение внутренних органов
Забрюшинная опухоль : наиболее частая локализация поражения внутренних органов. Трудно выявить клинически из-за большого пространства для роста.
Вздутие живота : появляется по мере увеличения опухоли.
Признаки органной недостаточности : могут проявляться в виде высокообъемной сердечной недостаточности и полиорганной недостаточности.
Пальпируемое образование: может быть обнаружено при пальпации живота.
Офтальмологические поражения
Отек век: ТА проявляется в виде безболезненного медленного отека верхних и нижних век. Может быть ошибочно принят за инфекцию.
Экзофтальм: орбитальная КГЭ вызывает проптоз.
Птоз и астигматизм: увеличивающееся поражение века может привести к амблиопии.
Орбитальный компартмент-синдром: наиболее серьезное осложнение, приводящее к сдавлению зрительного нерва и потере зрения.
При лабораторных исследованиях наблюдаются следующие результаты.
TA/KHE век и глазницы могут вызывать затуманивание зрения, диплопию, птоз и амблиопию. Наиболее серьезным осложнением является орбитальный компартмент-синдром, который может привести к потере зрения из-за сдавления зрительного нерва. Ранняя диагностика в младенчестве важна для предотвращения будущей амблиопии, косоглазия и астигматизма.
KMP развивается как осложнение KHE или TA. KHE и TA представляют собой опухоли с аномальной пролиферацией эндотелиальных клеток сосудов и отличаются от сосудистых мальформаций, которые являются врожденными аномалиями сосудов.
Факторы, связанные с риском развития KMP, следующие:
Согласно обзору Schmid и соавт., доля пациентов с KHE, у которых развивается KMP, варьирует в зависимости от возраста: 79% у младенцев, 47% у детей 1–5 лет, 43% у детей 6–12 лет и 10% у подростков 13–21 года1).
Для диагностики KMP необходимы идентификация сосудистой опухоли и подтверждение нарушений коагуляции.
МРТ полезна для дифференциации KHE и TA, а также для оценки распространенности поражения.
| Признак | KHE | TA |
|---|---|---|
| Характер контрастирования | Диффузный, нечеткие границы | Однородный, нечеткие границы |
| Инфильтрация слоев | Затрагивающий несколько слоев | Ограниченный одним слоем |
| Отложение гемосидерина | Присутствует | Отсутствует |
Ангиография полезна для оценки питающих сосудов и коллатералей сосудистых поражений, связанных с KMP, и используется для предоперационного планирования эмболизации. Магнитно-резонансная ангиография (МРА), сочетающая МРТ и ангиографию, может быть наиболее информативной визуализацией.
Гистологическая диагностика не обязательна для лечения KMP, но биопсия может быть рассмотрена для определения подтипа сосудистой опухоли.
Необходимо дифференцировать следующие заболевания.
Лечение КМП направлено на стабилизацию коагулопатии и уменьшение размеров основной опухоли.
Кортикостероиды используются в начальной терапии из-за быстрого ответа и простоты применения, однако их эффективность в монотерапии ограничена. Их комбинируют с сиролимусом, обладающим антиангиогенным и проапоптотическим действием.
В рандомизированном контролируемом исследовании Ji и соавт. (2020) 94,6% группы комбинации сиролимус + преднизолон достигли устойчивого тромбоцитарного ответа через 4 недели по сравнению с 66,7% в группе монотерапии сиролимусом 1).
В мета-анализе Peng и соавт. (2019) частота ответа на уменьшение опухоли составила 0,91 для сиролимуса и 0,72 для винкристина, а нормализация тромбоцитов при KMP — 0,94 для сиролимуса и 0,82 для винкристина 1).
Основные побочные эффекты сиролимуса: иммуносупрессия, повышение печеночных ферментов, гиперлипидемия и стоматит. Необходим мониторинг концентрации в крови, чтобы не превышать 10–13 нг/мл 5).
После стабилизации коагулопатии дозу стероидов постепенно снижают с учетом побочных эффектов, а сиролимус продолжают в течение нескольких месяцев.
Ранее винкристин в комбинации со стероидами был терапией первой линии, но из-за необходимости установки центрального венозного катетера и риска периферической нейропатии в настоящее время он рассматривается как вспомогательное лечение1).
Этот метод рассматривается, когда опухоль очень большая, устойчива к медикаментозному лечению или имеет обильное кровоснабжение. Используются блеомицин, этанол, частицы поливинилового спирта и др.
Во время активной фазы КМП риск операции высок из-за нарушений свертываемости. Хирургическое вмешательство рассматривается после нормализации числа тромбоцитов и уменьшения опухоли на фоне медикаментозной терапии. Одиночные кожные поражения могут быть излечены хирургическим иссечением.
Перелитые тромбоциты захватываются и потребляются в сосудистой опухоли, усугубляя KMP. Кроме того, факторы ангиогенного роста, содержащиеся в перелитых тромбоцитах, могут увеличивать опухоль 1). За исключением активного кровотечения или перед операцией, переливание тромбоцитов не рекомендуется.
Патофизиология KMP полностью не выяснена, но считается, что центральную роль играет сложная сосудистая структура KHE/TA.
Патогенез КМП объясняется следующим циклом.
Этот цикл продолжается до тех пор, пока опухоль не исчезнет или не будет проведено лечение.
Тяжелое течение KMP может привести к следующим осложнениям.
Захват тромбоцитов внутри опухоли активирует каскад свертывания, что приводит к внутриопухолевому кровоизлиянию. Это кровоизлияние вызывает быстрый рост опухоли, которая, в свою очередь, захватывает еще больше тромбоцитов, образуя порочный круг.
Рандомизированное контролируемое исследование Ji и соавт. (2022) показало, что группа комбинации кортикостероидов и сиролимуса продемонстрировала значительно более быстрое улучшение коагулопатии при KMP по сравнению с группой монотерапии сиролимусом2).
Pérez и соавт. (2022) сообщили о случае взрослого пациента с KMS, у которого через 48 часов после введения сиролимуса в дозе 0,8 мг/м² полностью исчезло желудочно-кишечное кровотечение5). Тромбоциты восстановились с 59 000 до 205 000/мкл, а фибриноген улучшился с <50 до 98 мг/дл. Механизм действия сиролимуса включает ингибирование сигнального пути mTOR → подавление активации VEGFR → ингибирование пролиферации эндотелиальных клеток → уменьшение поражения.
KMP является частым заболеванием у младенцев, но также накапливаются сообщения о случаях с началом во взрослом возрасте.
Ye и соавт. (2025) провели систематический обзор KMP (синдрома Казабаха-Мерритта), ассоциированного с ангиосаркомой печени, проанализировав 8 случаев3). Медиана возраста составила 66 лет, тромбоциты — 21–95×10⁹/л, фибриноген обычно <1,5 г/л. KMP, ассоциированный с ангиосаркомой у взрослых, имеет плохой прогноз, и хирургическая резекция, если возможна, является лучшим вариантом лечения.
Zhao и соавт. (2022) провели обзор литературы по 26 случаям гигантских гемангиом печени и сообщили, что 13 случаев (50%) были связаны с KMP (KMS)4). Для нерезектабельных поражений стероиды и альфа-интерферон были терапией первой линии, затем винкристин и химиотерапия.
