La distrofia muscular facioescapulohumeral (FSHD) es una enfermedad muscular hereditaria progresiva caracterizada por debilidad en los músculos faciales, de la cintura escapular y del brazo. Es la tercera distrofia muscular más común después de las distrofinopatías y la distrofia miotónica 1). La prevalencia es de aproximadamente 1 en 20,000, con una incidencia de 0.3 por 100,000 reportada en un estudio holandés. Algunos informes sugieren una prevalencia de al menos 1:10,000 2).
Descrita por primera vez en 1886 por dos médicos franceses, la FSHD generalmente se presenta en la segunda década de la vida y afecta por igual a hombres y mujeres. Las mujeres suelen ser diagnosticadas a una edad más avanzada y tienden a tener síntomas más leves. La esperanza de vida es generalmente normal 2), pero aproximadamente el 20% de los pacientes requieren silla de ruedas a los 50 años.
La FSHD afecta principalmente a los músculos, pero puede presentar síntomas extramusculares como vasculopatía retiniana, pérdida auditiva de alta frecuencia, arritmias cardíacas y epilepsia. Este artículo se centra en las complicaciones oftalmológicas de la FSHD.
Existen tres tipos: FSHD1 (más del 95% de todos los casos), FSHD2 (menos del 5%) y FSHD3 de causa genética no identificada. Todos son clínicamente indistinguibles.
Q¿Qué tipos de FSHD existen?
A
Existen tres tipos: FSHD1, FSHD2 y FSHD3. FSHD1 representa más del 95% de todos los casos y es causado por un acortamiento de la repetición en tándem D4Z4 en 4q35. FSHD2 es causado por mutaciones en el gen SMCHD1 y representa menos del 5%. FSHD3 se refiere a casos en los que la causa genética no se ha identificado.
El principal síntoma subjetivo de la FSHD es la debilidad muscular progresiva.
Debilidad de los músculos faciales: La cara se vuelve inexpresiva y aparecen síntomas como incapacidad para silbar o cerrar los ojos con fuerza.
Dificultad para elevar los brazos: Se vuelve difícil levantar los brazos por encima de los hombros. Este es el síntoma inicial más común.
Escápula alada: Un hallazgo característico donde las escápulas sobresalen de la espalda.
Oftalmológicamente, las anomalías retinianas son asintomáticas en muchos pacientes con FSHD y carecen de síntomas subjetivos. La pérdida visual ocurre cuando se desarrolla edema macular o desprendimiento exudativo de retina debido a una enfermedad similar a Coats 1). Pueden percibirse sequedad y sensación de cuerpo extraño debido al cierre incompleto de los párpados.
Lagoftalmos (cierre incompleto del párpado): Debido a la atrofia del músculo orbicular de los párpados, estos no se cierran completamente, especialmente durante el sueño. Puede causar queratitis por exposición y úlceras corneales.
Adelgazamiento del grosor corneal central: Se ha reportado que la córnea es más delgada en comparación con controles sanos, lo que resulta en mediciones de presión intraocular más bajas.
Hallazgos retinianos
Tortuosidad vascular retiniana: El hallazgo más frecuente. Se observa en el 50–75% de los pacientes. Predomina la tortuosidad arterial.
La enfermedad similar a Coats se desarrolla en un pequeño número de pacientes, presentando telangiectasias y retinopatía exudativa. La progresión puede llevar a desprendimiento de retina, neovascularización retiniana y glaucoma neovascular. En la forma de inicio en adultos, es más frecuente en varones, con aparición típica dentro de las primeras dos décadas de vida; sin embargo, se ha reportado un caso de enfermedad similar a Coats que se manifestó por primera vez a los 44 años1).
Bruzzone et al. (2023) reportaron el caso de una mujer de 44 años con FSHD1 que desarrolló una enfermedad similar a Coats a pesar de tener antecedentes oftalmológicos normales 1). El ojo izquierdo presentaba telangiectasias parafoveales, edema macular, hemorragias puntiformes, exudados duros e isquemia retiniana periférica extensa, y se realizó fotocoagulación láser panretiniana. La agudeza visual corregida se mantuvo en 1.0 a los 12 meses, sin complicaciones neovasculares.
En la FSHD de inicio temprano, los síntomas extramusculares aparecen con mayor frecuencia. Una revisión bibliográfica de 324 casos reportó retinopatía en el 18.2%, pérdida auditiva en el 39.1%, deformidad espinal en el 42.0% y dependencia de silla de ruedas en el 35.1% 4).
Q¿Se pueden notar las anomalías retinianas como síntomas subjetivos?
A
La mayoría de las anomalías retinianas son subclínicas y difíciles de notar por el propio paciente. Los cambios sutiles se pasan por alto fácilmente sin angiografía fluoresceínica (FA). La disminución de la visión se nota cuando la enfermedad progresa a una forma similar a Coats. Los exámenes oftalmológicos regulares son importantes.
La FSHD es un trastorno epigenético asociado con secuencias repetitivas D4Z4 en el brazo largo del cromosoma 4 (4q35).
Ítem
FSHD1
FSHD2
Frecuencia
95% o más
Menos del 5%
Causa
Acortamiento de las repeticiones D4Z4 (1-10)
Mutación del gen SMCHD1
Patrón de herencia
Autosómico dominante
Digénico
En FSHD1, la secuencia repetitiva D4Z4, que normalmente tiene de 11 a 100 copias en individuos sanos, se acorta a menos de 10 copias. Este acortamiento conduce a la hipometilación del ADN, causando la expresión ectópica del gen DUX4, que normalmente está suprimido 1). DUX4 es tóxico para las células del músculo esquelético adulto.
En FSHD2, el número de repeticiones D4Z4 es normal, pero la hipometilación del ADN ocurre debido a mutaciones en el gen SMCHD1 en el cromosoma 18 3). Raramente, se asocian mutaciones en los genes DNMT3B o LRIF1.
En ambos tipos, la presencia de una señal de poliadenilación en el alelo 4qA que estabiliza el ARNm de DUX4 es esencial para el inicio de la enfermedad.
Existe una correlación negativa entre el número de repeticiones D4Z4 y la gravedad de la enfermedad. Los pacientes con 1 a 3 repeticiones progresan más rápido a síntomas más graves 4). La gravedad de la tortuosidad vascular retiniana también se correlaciona con el tamaño de D4Z4.
FSHD1 ocurre como casos esporádicos en un 10-30% de las veces. En FSHD2, se estima que aproximadamente el 60% son esporádicos. En el primer caso de FSHD2 reportado en Corea del Sur, se identificó una nueva mutación de cambio de marco en SMCHD1 (c.3801delG) 3).
El diagnóstico de FSHD se sugiere por las características clínicas y los antecedentes familiares. El diagnóstico definitivo se realiza mediante pruebas genéticas.
Southern blot: Prueba estándar para detectar el acortamiento de la repetición D4Z4. Sensibilidad 93%, especificidad 98%.
Combinación molecular: Mayor resolución que Southern blot, superior para detectar mosaicismo y resolver resultados límite4).
Análisis de metilación: La hipometilación en presencia de un alelo 4qA respalda el diagnóstico de FSHD3).
Secuenciación del exoma completo: Útil para identificar mutaciones en SMCHD1 en el diagnóstico de FSHD23).
Electromiografía: Muestra cambios miogénicos.
Nivel de CK sérica: Puede estar ligeramente elevado.
Biopsia muscular: Muestra cambios inespecíficos. Se observan cambios estructurales de la fascia muscular (aumento de la distancia entre la membrana de la célula muscular y las miofibrillas).
Se recomienda una evaluación oftalmológica que incluya un examen de fondo de ojo con dilatación pupilar en el momento del diagnóstico para todos los pacientes con FSHD.
Examen de fondo de ojo: Confirmación de tortuosidad vascular retiniana, telangiectasias, hemorragias y exudados
Angiografía fluoresceínica (FA): Esencial para detectar zonas avasculares retinianas periféricas. Los cambios vasculares sutiles se pasan por alto fácilmente solo con el examen de fondo de ojo1)
Actualmente no existe un tratamiento curativo para la FSHD. El manejo de la enfermedad se basa en el tratamiento de apoyo centrado en el cribado, la rehabilitación y el tratamiento sintomático.
Fotocoagulación con láser: Se realiza en áreas retinianas isquémicas en la enfermedad similar a Coats. El objetivo es prevenir complicaciones neovasculares 1). Se realiza activamente en casos con cambios exudativos intensos.
Inyección intravítrea de anti-VEGF: Se utiliza para la neovascularización retiniana.
Observación: Se realiza seguimiento oftalmológico regular para anomalías vasculares retinianas subclínicas.
Manejo del Segmento Anterior
Prevención de queratitis por exposición: Se instilan lágrimas artificiales para prevenir la sequedad corneal. También es efectivo el uso de cinta adhesiva al dormir y ungüentos oculares.
Manejo del lagoftalmos: Se considera intervención quirúrgica para el lagoftalmos severo.
Bruzzone et al. (2023) recomendaron exámenes oftalmológicos regulares que incluyan fondo de ojo dilatado e imágenes de retina una vez al año para pacientes adultos con FSHD1). Señalaron que las áreas avasculares de la retina periférica pueden causar neovascularización retiniana a cualquier edad, y que acudir solo cuando aparecen los síntomas es insuficiente.
Q¿Con qué frecuencia deben los pacientes con FSHD someterse a un examen oftalmológico?
A
Se debe realizar un examen de fondo de ojo con dilatación pupilar en el momento del diagnóstico, y los intervalos de seguimiento se determinarán según la gravedad de los hallazgos iniciales. Incluso en adultos sin retinopatía, se recomienda un examen al menos anual 1). Los pacientes con menor número de repeticiones D4Z4 o formas de inicio temprano requieren un seguimiento más cuidadoso.
La patología molecular de la FSHD se centra en la expresión ectópica del gen DUX4.
En FSHD1, la contracción de la repetición de macrosatélite D4Z4 en 4q35 (1–10 repeticiones) conduce a la hipometilación del ADN. La hipometilación relaja la estructura de la cromatina, permitiendo la transcripción del gen DUX4 contenido en la última unidad de la repetición 1). DUX4 es normalmente un factor de transcripción de la línea germinal y está suprimido en las células somáticas. La expresión ectópica de DUX4 en las células del músculo esquelético causa daño celular, lo que lleva a degeneración y atrofia muscular.
En FSHD2, las mutaciones en el gen SMCHD1 provocan hipometilación de D4Z4, lo que también resulta en desrepresión de DUX4 3).
En ambos casos, la señal de poliadenilación en el alelo 4qA estabiliza el ARNm inestable de DUX4, lo cual es esencial para el inicio de la enfermedad. Sin el alelo 4qA, la proteína DUX4 no se traduce y no aparecen síntomas clínicos.
Se cree que los mecanismos tóxicos de DUX4 implican alteración de la diferenciación muscular, respuesta al estrés oxidativo, respuesta inmune y recambio proteico anormal 4). Curiosamente, también se detecta DUX4 en el tejido muscular de sujetos con FSHD asintomáticos diagnosticados genéticamente 1). Esto sugiere que los modificadores epigenéticos pueden influir en el impacto clínico de la expresión de DUX4.
La patogenia de la vasculopatía retiniana no se comprende completamente. Se cree que la desrepresión inapropiada de genes involucrados en las funciones de las células del músculo liso vascular y las células endoteliales (como la proliferación celular y la angiogénesis) juega un papel dominante. El mecanismo exacto de las complicaciones vasculares asociadas con la expresión ectópica de DUX4 sigue sin estar claro 1).
7. Últimas investigaciones y perspectivas futuras (informes en etapa de investigación)
ACE-083 es un fármaco terapéutico dirigido a proteínas relacionadas con TGF-β (activina y miostatina), y se están realizando ensayos clínicos 4). Su objetivo es aumentar la masa muscular y restaurar la fuerza muscular.
Tratamientos dirigidos a suprimir la expresión de DUX4
Se están evaluando estrategias de silenciamiento génico dirigidas a eliminar DUX4 o suprimir sus dianas posteriores 4). También se está considerando la aplicación de oligonucleótidos antisentido como eteplirsen y nusinersen. Se han identificado más de 300 compuestos que inhiben la producción de la proteína DUX4 4).
Se están explorando diversos enfoques, como fármacos de molécula pequeña, terapia génica y oligonucleótidos antisentido, pero ninguno ha llegado aún a la aplicación clínica.
Bruzzone F, Beltraminelli T, Casanova A, Menghini M.. Management of Coats-Like Disease in a Forty-Four-Year-Old Patient with FSHD Type I. Case Rep Ophthalmol. 2023;14(1):250-256. doi:10.1159/000531007. PMID:37383166; PMCID:PMC10294264.
Erdmann H, Abicht A, Becker K. Visual Diagnosis of Facioscapulohumeral Muscular Dystrophy (FSHD). Deutsches Arzteblatt international. 2025;122(8):210. doi:10.3238/arztebl.m2024.0258. PMID:40579967; PMCID:PMC12516207.
Lee JH, Park HJ, Seong MW, Park SS, Choi YC. Two cases of facioscapulohumeral muscular dystrophy 2 in Korea. Yonsei Med J. 2021;62(1):95-98. doi:10.3349/ymj.2021.62.1.95. PMID:33381940; PMCID:PMC7820446.
Xiao T, Yang H, Gan S, Wu L. A pediatric case report and literature review of facioscapulohumeral muscular dystrophy type 1. Medicine. 2021;100(47):e27907.
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