Loạn dưỡng cơ mặt-vai-cánh tay (FSHD) là một bệnh cơ di truyền tiến triển đặc trưng bởi yếu cơ mặt, đai vai và cánh tay. Đây là bệnh loạn dưỡng cơ phổ biến thứ ba sau bệnh loạn dưỡng cơ Duchenne/Becker và loạn dưỡng cơ trương lực 1). Tỷ lệ hiện mắc khoảng 1 trên 20.000 người, với một nghiên cứu tại Hà Lan báo cáo tỷ lệ mới mắc là 0,3 trên 100.000 người. Một số báo cáo cho thấy tỷ lệ hiện mắc ít nhất là 1:10.000 2).
Lần đầu tiên được báo cáo vào năm 1886 bởi hai bác sĩ người Pháp. Thường khởi phát trước 20 tuổi và ảnh hưởng đến cả nam và nữ như nhau. Phụ nữ có xu hướng được chẩn đoán ở tuổi lớn hơn với các triệu chứng nhẹ hơn. Tuổi thọ trung bình bình thường 2), nhưng khoảng 20% bệnh nhân cần xe lăn ở tuổi 50.
Mặc dù cơ là vị trí tổn thương chính trong FSHD, nhưng có thể kèm theo các triệu chứng ngoài cơ như bệnh mạch máu võng mạc, giảm thính lực tần số cao, rối loạn nhịp tim và động kinh. Bài viết này tập trung vào các biến chứng nhãn khoa trong FSHD.
Có ba loại: FSHD1 (hơn 95% trường hợp), FSHD2 (dưới 5%) và FSHD3 (nguyên nhân di truyền chưa xác định). Về mặt lâm sàng, chúng không thể phân biệt được.
Có ba loại: FSHD1, FSHD2 và FSHD3. FSHD1 chiếm hơn 95% trường hợp, do sự rút ngắn các đoạn lặp D4Z4 trên 4q35. FSHD2 do đột biến gen SMCHD1 và chiếm dưới 5%. FSHD3 là các trường hợp chưa xác định được nguyên nhân di truyền.
Triệu chứng chủ quan chính của FSHD là yếu cơ tiến triển.
Về mắt, hầu hết bệnh nhân FSHD có bất thường võng mạc không triệu chứng, không có triệu chứng chủ quan. Giảm thị lực xảy ra khi có phù hoàng điểm hoặc bong võng mạc xuất tiết do bệnh giống Coats 1). Có thể cảm thấy khô hoặc dị vật do nhắm mắt không hoàn toàn.
Các dấu hiệu sau đây hỗ trợ chẩn đoán FSHD.
Dấu hiệu đoạn trước
Nhắm mắt không hoàn toàn (mắt thỏ): Do teo cơ vòng mi, mí mắt không nhắm kín hoàn toàn, đặc biệt khi ngủ. Gây viêm giác mạc do lộ và loét giác mạc.
Thoái hóa giác mạc dạng dải: Có thể xảy ra thứ phát sau tổn thương giác mạc mạn tính do mắt thỏ1).
Mỏng độ dày giác mạc trung tâm: Giác mạc mỏng hơn so với nhóm đối chứng khỏe mạnh, với đo áp lực nội nhãn thấp hơn.
Dấu hiệu võng mạc
Xoắn vặn mạch máu võng mạc: Dấu hiệu thường gặp nhất. Gặp ở 50-75% bệnh nhân. Chủ yếu ở động mạch.
Giãn mao mạch và vi phình mạch: Phát hiện qua chụp mạch huỳnh quang (FA).
Vùng võng mạc vô mạch ngoại vi: Thay đổi thiếu máu cục bộ được xác nhận bằng FA.
Giảm sản hố trung tâm: Thường thấy.
Bệnh giống Coats xảy ra ở một số ít bệnh nhân, biểu hiện bằng giãn mao mạch và bệnh võng mạc tiết dịch. Tiến triển có thể dẫn đến bong võng mạc, tân mạch võng mạc và glôcôm tân mạch. Ở thể khởi phát người lớn, thường gặp ở nam giới, điển hình xuất hiện trong 20 năm đầu đời, nhưng đã có báo cáo trường hợp khởi phát lần đầu ở tuổi 441).
Bruzzone và cộng sự (2023) báo cáo một trường hợp bệnh nhân nữ 44 tuổi mắc FSHD1, phát triển bệnh giống Coats mặc dù tiền sử nhãn khoa trước đó bình thường 1). Mắt trái có giãn mao mạch cạnh hoàng điểm, phù hoàng điểm, xuất huyết dạng chấm, xuất tiết cứng và thiếu máu võng mạc ngoại vi lan rộng, và đã được điều trị bằng quang đông laser toàn võng mạc. Sau 12 tháng, thị lực chỉnh kính duy trì 1.0, không ghi nhận biến chứng tân mạch.
Trong FSHD khởi phát sớm, các triệu chứng ngoài cơ xuất hiện thường xuyên hơn. Trong một tổng quan y văn 324 ca, bệnh võng mạc 18,2%, giảm thính lực 39,1%, biến dạng cột sống 42,0%, và phụ thuộc xe lăn 35,1% 4).
Phần lớn các bất thường võng mạc là không có triệu chứng, bệnh nhân khó tự nhận biết. Nếu không có chụp mạch huỳnh quang (FA), các thay đổi nhỏ dễ bị bỏ sót. Khi tiến triển thành bệnh giống Coats, bệnh nhân nhận thấy giảm thị lực. Khám mắt định kỳ rất quan trọng.
FSHD là một bệnh biểu sinh liên quan đến các đoạn lặp D4Z4 trên nhánh dài nhiễm sắc thể 4 (4q35).
| Mục | FSHD1 | FSHD2 |
|---|---|---|
| Tần suất | Trên 95% | Dưới 5% |
| Nguyên nhân | Rút ngắn đoạn lặp D4Z4 (1-10 bản sao) | Đột biến gen SMCHD1 |
| Kiểu di truyền | Trội trên nhiễm sắc thể thường | Di truyền hai gen |
Trong FSHD1, số lần lặp D4Z4 ở người khỏe mạnh là 11–100 bị rút ngắn xuống dưới 10. Sự rút ngắn này dẫn đến giảm methyl hóa DNA, khiến gen DUX4 thường bị ức chế biểu hiện lạc chỗ 1). DUX4 gây độc cho tế bào cơ xương trưởng thành.
Trong FSHD2, số lần lặp D4Z4 bình thường, nhưng đột biến gen SMCHD1 trên nhiễm sắc thể 18 gây giảm methyl hóa DNA 3). Hiếm khi kèm đột biến gen DNMT3B hoặc LRIF1.
Ở cả hai thể, tín hiệu polyadenyl hóa trên alen 4qA giúp ổn định mRNA DUX4 là điều kiện bắt buộc để khởi phát bệnh.
Có mối tương quan nghịch giữa số lần lặp D4Z4 và mức độ nghiêm trọng của bệnh. Bệnh nhân có 1–3 lần lặp tiến triển nhanh hơn đến các triệu chứng nặng hơn 4). Mức độ nặng của hiện tượng mạch máu võng mạc uốn khúc cũng tương quan với kích thước D4Z4.
FSHD1 xảy ra lẻ tẻ ở 10–30% trường hợp. FSHD2 ước tính khoảng 60% là lẻ tẻ. Trong trường hợp FSHD2 đầu tiên được báo cáo tại Hàn Quốc, một đột biến dịch khung mới trên SMCHD1 (c.3801delG) đã được xác định 3).
Chẩn đoán FSHD được gợi ý dựa trên các đặc điểm lâm sàng và tiền sử gia đình. Chẩn đoán xác định bằng xét nghiệm di truyền.
Tất cả bệnh nhân FSHD nên được đánh giá nhãn khoa bao gồm khám đáy mắt dưới giãn đồng tử tại thời điểm chẩn đoán.
Các chẩn đoán phân biệt cho các phát hiện vi mạch võng mạc bao gồm:
Hiện chưa có phương pháp điều trị triệt để cho FSHD. Quản lý bệnh dựa trên liệu pháp hỗ trợ tập trung vào sàng lọc, phục hồi chức năng và điều trị triệu chứng.
Điều trị võng mạc
Quang đông laser: Được thực hiện trên các vùng võng mạc thiếu máu cục bộ trong bệnh Coats. Mục đích là ngăn ngừa biến chứng tân mạch 1). Được áp dụng tích cực trong các trường hợp có thay đổi tiết dịch nặng.
Tiêm nội nhãn kháng VEGF: Được sử dụng cho tân mạch võng mạc.
Theo dõi: Thực hiện theo dõi mắt định kỳ cho các bất thường mạch máu võng mạc không rõ ràng.
Quản lý Đoạn trước
Phòng ngừa viêm giác mạc do hở mi: Sử dụng nước mắt nhân tạo để ngăn khô giác mạc. Dán băng khi ngủ hoặc thuốc mỡ tra mắt cũng có hiệu quả.
Quản lý hở mi: Trong trường hợp hở mi nặng, cân nhắc can thiệp phẫu thuật.
Bruzzone và cộng sự (2023) khuyến nghị khám mắt định kỳ hàng năm cho bệnh nhân FSHD người lớn, bao gồm khám đáy mắt với giãn đồng tử và chụp ảnh võng mạc1). Họ chỉ ra rằng các vùng vô mạch võng mạc ngoại vi có thể gây ra tân mạch võng mạc ở mọi lứa tuổi, và việc chỉ khám khi có triệu chứng là không đủ.
Tại thời điểm chẩn đoán, cần khám đáy mắt dưới giãn đồng tử, và khoảng thời gian theo dõi được xác định dựa trên mức độ nghiêm trọng của các phát hiện ban đầu. Ngay cả ở người lớn không có bệnh lý mạch máu võng mạc, khuyến cáo khám ít nhất mỗi năm một lần1). Bệnh nhân có số lần lặp D4Z4 thấp hoặc thể khởi phát sớm cần theo dõi chặt chẽ hơn.
Sinh lý bệnh phân tử của FSHD tập trung vào sự biểu hiện lạc chỗ của gen DUX4.
Trong FSHD1, sự rút ngắn các đoạn lặp vệ tinh lớn D4Z4 tại 4q35 (1-10 lần lặp) dẫn đến giảm methyl hóa DNA. Giảm methyl hóa làm lỏng lẻo cấu trúc nhiễm sắc, cho phép phiên mã gen DUX4 nằm trong đơn vị cuối cùng của các đoạn lặp1). DUX4 là yếu tố phiên mã dòng mầm, thường bị ức chế trong tế bào soma. Sự biểu hiện lạc chỗ của DUX4 trong tế bào cơ xương gây tổn thương tế bào, dẫn đến thoái hóa và teo cơ.
Trong FSHD2, đột biến gen SMCHD1 gây giảm methyl hóa D4Z4, dẫn đến giải ức chế DUX4 tương tự 3).
Trong cả hai trường hợp, tín hiệu polyadenyl hóa trên alen 4qA ổn định mRNA DUX4 không ổn định, là điều kiện cần thiết để khởi phát bệnh. Nếu thiếu alen 4qA, protein DUX4 không được dịch mã và triệu chứng lâm sàng không xuất hiện.
Các cơ chế độc tính của DUX4 bao gồm rối loạn biệt hóa cơ, đáp ứng stress oxy hóa, đáp ứng miễn dịch và bất thường chuyển hóa protein 4). Điều thú vị là DUX4 cũng được phát hiện trong mô cơ của các đối tượng FSHD không triệu chứng được chẩn đoán di truyền 1). Điều này cho thấy các yếu tố biểu sinh có thể ảnh hưởng đến tác động lâm sàng của biểu hiện DUX4.
Cơ chế bệnh lý mạch máu võng mạc chưa được hiểu đầy đủ. Người ta cho rằng sự giải ức chế không thích hợp các gen liên quan đến chức năng tế bào cơ trơn mạch máu và tế bào nội mô (như tăng sinh tế bào và tạo mạch) đóng vai trò chủ đạo. Cơ chế chính xác của các biến chứng mạch máu liên quan đến biểu hiện lạc chỗ DUX4 vẫn chưa được biết 1).
Các chiến lược điều trị trong tương lai cho FSHD được chia thành hai loại chính.
ACE-083 là một loại thuốc nhắm vào các protein liên quan đến TGF-β (activin và myostatin), và các thử nghiệm lâm sàng đang được tiến hành4). Nhằm mục đích tăng khối lượng cơ và phục hồi sức mạnh cơ bắp.
Các chiến lược im lặng gen nhằm làm giảm biểu hiện DUX4 hoặc ức chế các mục tiêu hạ nguồn đang được đánh giá 4). Việc ứng dụng các oligonucleotide antisense như eteplirsen và nusinersen cũng đang được xem xét. Hơn 300 hợp chất ức chế sản xuất protein DUX4 đã được xác định 4).
Nhiều phương pháp tiếp cận khác nhau như thuốc phân tử nhỏ, liệu pháp gen và oligonucleotide antisense đang được khám phá, nhưng chưa có phương pháp nào được ứng dụng lâm sàng.
