Die fazioskapulohumerale Muskeldystrophie (FSHD) ist eine fortschreitende erbliche Muskelerkrankung, die durch Muskelschwäche im Gesicht, im Schultergürtel und in den Oberarmen gekennzeichnet ist. Sie ist die dritthäufigste Muskeldystrophie nach den Dystrophinopathien und der myotonen Dystrophie1). Die Prävalenz beträgt etwa 1 zu 20.000, eine niederländische Studie berichtet eine Inzidenz von 0,3 pro 100.000. Einige Berichte gehen von einer Prävalenz von mindestens 1:10.000 aus2).
Erstmals beschrieben wurde die Erkrankung 1886 von zwei französischen Ärzten. Sie tritt in der Regel bis zum 20. Lebensjahr auf und betrifft Männer und Frauen gleichermaßen. Frauen werden oft erst im höheren Alter diagnostiziert und haben tendenziell mildere Symptome. Die Lebenserwartung ist normalerweise nicht eingeschränkt2), jedoch benötigen etwa 20% der Patienten bis zum 50. Lebensjahr einen Rollstuhl.
FSHD betrifft hauptsächlich die Muskeln, kann aber auch extramuskuläre Symptome wie Netzhautgefäßerkrankungen, Hochtonschwerhörigkeit, Herzrhythmusstörungen und Epilepsie verursachen. Dieser Artikel konzentriert sich auf die ophthalmologischen Komplikationen bei FSHD.
Es gibt drei Typen: FSHD1 (über 95% aller Fälle), FSHD2 (weniger als 5%) und FSHD3 (genetisch ungeklärte Fälle). Klinisch sind sie nicht unterscheidbar.
QWelche Typen der FSHD gibt es?
A
Es gibt drei Typen: FSHD1, FSHD2 und FSHD3. FSHD1 macht über 95% aller Fälle aus und wird durch eine Verkürzung der D4Z4-Wiederholungen auf 4q35 verursacht. FSHD2 wird durch Mutationen im SMCHD1-Gen verursacht und macht weniger als 5% aus. FSHD3 umfasst Fälle mit unbekannter genetischer Ursache.
Das Hauptsymptom der FSHD ist eine fortschreitende Muskelschwäche.
Gesichtsmuskelschwäche: Die Mimik wird reduziert, es treten Symptome wie Unfähigkeit zu pfeifen oder festes Schließen der Augen auf.
Schwierigkeiten beim Anheben der Arme: Es wird schwierig, die Arme über Schulterhöhe zu heben. Dies ist das häufigste Erstsymptom.
Flügelförmiges Schulterblatt: Ein charakteristischer Befund, bei dem das Schulterblatt vom Rücken absteht.
Aus ophthalmologischer Sicht sind Netzhautanomalien bei vielen FSHD-Patienten subklinisch und verursachen keine Symptome. Eine Sehverschlechterung tritt auf, wenn ein Coats-ähnliches Krankheitsbild zu Makulaödem oder exsudativer Netzhautablösung führt 1). Trockenheitsgefühl und Fremdkörpergefühl aufgrund unvollständigen Lidschlusses können wahrgenommen werden.
Lidschlussinsuffizienz (Lagophthalmus): Aufgrund einer Atrophie des Musculus orbicularis oculi schließen sich die Augenlider insbesondere im Schlaf nicht vollständig. Dies kann zu einer Expositionskeratitis und einem Hornhautulkus führen.
Verdünnung der zentralen Hornhautdicke: Es wird berichtet, dass die Hornhaut im Vergleich zu gesunden Kontrollgruppen dünner ist und die Augeninnendruckmesswerte niedriger sind.
Netzhautbefunde
Netzhautgefäßschlängelung: Der häufigste Befund. Tritt bei 50–75 % der Patienten auf. Hauptsächlich handelt es sich um eine Schlängelung der Arterien.
Periphere retinale avaskuläre Areale: Ischämische Veränderungen, die in der FA sichtbar werden.
Foveahypoplasie: wird häufig beobachtet.
Coats-ähnliche Erkrankung tritt bei wenigen Patienten auf und zeigt Teleangiektasien sowie exsudative Retinopathie. Im Verlauf kann es zu Netzhautablösung, retinaler Neovaskularisation und Neovaskularisationsglaukom kommen. Bei der adulten Form sind Männer häufiger betroffen, typischerweise innerhalb der ersten 20 Lebensjahre, es wurde jedoch auch ein Fall einer 44-jährigen Frau mit erstmaligem Auftreten einer Coats-ähnlichen Erkrankung berichtet 1).
Bruzzone et al. (2023) berichteten über eine 44-jährige Frau mit FSHD1, die trotz unauffälliger ophthalmologischer Vorgeschichte eine Coats-ähnliche Erkrankung entwickelte 1). Am linken Auge zeigten sich parafoveale Teleangiektasien, Makulaödem, punktuelle Blutungen, harte Exsudate und ausgedehnte periphere Netzhautischämie; es wurde eine panretinale Laserphotokoagulation durchgeführt. Nach 12 Monaten blieb der korrigierte Visus bei 1,0, und es traten keine neovaskulären Komplikationen auf.
Bei früh beginnender FSHD treten extramuskuläre Symptome häufiger auf. Eine Literaturübersicht von 324 Fällen ergab Retinopathie 18,2 %, Hörverlust 39,1 %, Wirbelsäulendeformität 42,0 % und Rollstuhlabhängigkeit 35,1 % 4).
QKönnen Netzhautanomalien als subjektive Symptome bemerkt werden?
A
Die meisten Netzhautanomalien sind asymptomatisch und für den Patienten selbst schwer zu erkennen. Ohne Fluoreszenzangiographie (FA) können feine Veränderungen leicht übersehen werden. Erst bei Fortschreiten zu einer Coats-ähnlichen Erkrankung wird eine Sehverschlechterung bemerkt. Regelmäßige augenärztliche Untersuchungen sind wichtig.
FSHD ist eine epigenetische Erkrankung, die mit der D4Z4-Wiederholungssequenz am Ende des langen Arms von Chromosom 4 (4q35) assoziiert ist.
Kategorie
FSHD1
FSHD2
Häufigkeit
über 95%
weniger als 5%
Ursache
Verkürzung der D4Z4-Wiederholungen (1–10)
SMCHD1-Genmutation
Vererbungsmodus
Autosomal-dominant
Digenisch
Bei FSHD1 sind die D4Z4-Wiederholungssequenzen, die bei gesunden Personen 11 bis 100 Mal vorkommen, auf weniger als 10 verkürzt. Diese Verkürzung führt zu einer DNA-Hypomethylierung, wodurch das normalerweise unterdrückte DUX4-Gen ektopisch exprimiert wird 1). DUX4 ist toxisch für adulte Skelettmuskelzellen.
Bei FSHD2 ist die Anzahl der D4Z4-Wiederholungen normal, aber eine Mutation im SMCHD1-Gen auf Chromosom 18 führt zu einer DNA-Hypomethylierung 3). Selten sind auch Mutationen in den DNMT3B- oder LRIF1-Genen beteiligt.
Bei beiden Formen ist ein Polyadenylierungssignal auf dem 4qA-Allel, das die DUX4-mRNA stabilisiert, eine notwendige Voraussetzung für die Krankheitsentstehung.
Es besteht eine negative Korrelation zwischen der Anzahl der D4Z4-Wiederholungen und dem Schweregrad der Erkrankung. Patienten mit 1 bis 3 Wiederholungen zeigen eine schnellere Progression zu schwereren Symptomen 4). Auch der Schweregrad der Netzhautgefäßschlängelung korreliert mit der D4Z4-Größe.
FSHD1 tritt in 10–30% der Fälle sporadisch auf. Bei FSHD2 wird geschätzt, dass etwa 60% sporadisch sind. In dem erstmals in Südkorea berichteten FSHD2-Fall wurde eine neue SMCHD1-Frameshift-Mutation (c.3801delG) identifiziert 3).
Die Diagnose der FSHD wird durch klinische Merkmale und Familienanamnese nahegelegt. Die definitive Diagnose erfolgt durch Gentests.
Southern-Blot-Analyse: Standardtest zum Nachweis der Verkürzung der D4Z4-Wiederholungssequenz. Sensitivität 93 %, Spezifität 98 %.
Molekulares Kämmen: Bietet eine höhere Auflösung als der Southern-Blot und eignet sich besser zum Nachweis von Mosaiken und zur Beurteilung von Grenzbefunden4).
Methylierungsanalyse: Eine Hypomethylierung in Gegenwart des 4qA-Allels ist ein diagnostischer Hinweis auf FSHD3).
Gesamtexom-Sequenzierung: Nützlich zur Identifizierung von SMCHD1-Mutationen bei der Diagnose von FSHD23).
Elektromyographie: Zeigt myogene Veränderungen.
Serum-CK-Wert: Kann leicht erhöht sein.
Muskelbiopsie: Zeigt unspezifische Veränderungen. Es werden strukturelle Veränderungen der Muskelfaszie (vergrößerter Abstand zwischen Muskelzellmembran und Myofibrillen) beobachtet.
Bei allen FSHD-Patienten wird zum Zeitpunkt der Diagnose eine augenärztliche Untersuchung einschließlich einer Funduskopie in Mydriasis empfohlen.
Spaltlampenmikroskopie: Beurteilung von Lidschlussinsuffizienz, bandförmiger Hornhautdegeneration und exponierter Keratitis
Funduskopie: Überprüfung auf Netzhautgefäßschlängelung, Teleangiektasien, Blutungen und Exsudate
Fluoreszenzangiographie (FA): Unverzichtbar für den Nachweis avaskulärer Netzhautareale in der Peripherie. Feine Gefäßveränderungen können bei der reinen Funduskopie leicht übersehen werden1)
Derzeit gibt es keine kurative Behandlung für FSHD. Das Krankheitsmanagement basiert auf unterstützender Therapie mit Screening, Rehabilitation und symptomatischer Behandlung.
Laserphotokoagulation: Wird bei ischämischen Netzhautbereichen bei Morbus Coats durchgeführt. Ziel ist die Prävention von Neovaskularisationskomplikationen 1). Bei starken exsudativen Veränderungen wird sie aktiv eingesetzt.
Intravitreale Anti-VEGF-Injektion: Wird bei retinalen Neovaskularisationen eingesetzt.
Beobachtung: Bei subklinischen Netzhautgefäßanomalien erfolgt eine regelmäßige ophthalmologische Nachsorge.
Vorderabschnittsmanagement
Prävention der Expositionskeratitis: Durch Einträufeln von künstlichen Tränen wird die Austrocknung der Hornhaut verhindert. Auch das Abkleben der Augenlider nachts oder die Verwendung von Augensalben sind wirksam.
Management des Lidschlussdefizits: Bei schwerem Lagophthalmus sollte ein chirurgischer Eingriff in Betracht gezogen werden.
Bruzzone et al. (2023) empfehlen bei erwachsenen FSHD-Patienten regelmäßige augenärztliche Kontrolluntersuchungen einschließlich jährlicher Funduskopie in Mydriasis und Netzhautbildgebung1). Sie weisen darauf hin, dass periphere avaskuläre Netzhautareale in jedem Alter zu retinalen Neovaskularisationen führen können und eine Vorstellung nur bei Symptomen nicht ausreichend ist.
QWie häufig sollten FSHD-Patienten augenärztlich untersucht werden?
A
Bei der Diagnose wird eine Fundusuntersuchung unter Mydriasis durchgeführt und das Nachsorgeintervall basierend auf dem Schweregrad der Erstbefunde festgelegt. Selbst bei Erwachsenen ohne Retinopathie wird mindestens eine jährliche Untersuchung empfohlen1). Patienten mit einer geringen Anzahl von D4Z4-Wiederholungen oder mit frühem Krankheitsbeginn benötigen eine sorgfältigere Nachbeobachtung.
6. Pathophysiologie und detaillierter Krankheitsmechanismus
Die molekulare Pathogenese der FSHD konzentriert sich auf die ektopische Expression des DUX4-Gens.
Bei FSHD1 führt die Verkürzung der D4Z4-Makrosatelliten-Wiederholungssequenz (1–10 Wiederholungen) auf 4q35 zu einer DNA-Hypomethylierung. Die Hypomethylierung bewirkt eine Lockerung der Chromatinstruktur, sodass das DUX4-Gen, das in der letzten Einheit der Wiederholungssequenz enthalten ist, transkribiert werden kann1). DUX4 ist normalerweise ein Transkriptionsfaktor der Keimbahn und wird in somatischen Zellen unterdrückt. Die ektopische Expression von DUX4 in Skelettmuskelzellen führt zu Zellschäden und verursacht Muskelschwund und -atrophie.
Bei FSHD2 führt eine Mutation im SMCHD1-Gen zu einer Hypomethylierung von D4Z4, was ebenfalls eine Derepression von DUX4 zur Folge hat 3).
In beiden Fällen ist das Polyadenylierungssignal auf dem 4qA-Allel eine notwendige Voraussetzung für die Erkrankung, da es die instabile DUX4-mRNA stabilisiert. Fehlt das 4qA-Allel, wird das DUX4-Protein nicht translatiert und es treten keine klinischen Symptome auf.
Zu den toxischen Mechanismen von DUX4 gehören Störungen der Muskelentwicklung, oxidativer Stress, Immunantworten und Anomalien des Proteinstoffwechsels 4). Interessanterweise wird DUX4 auch im Muskelgewebe von genetisch diagnostizierten, asymptomatischen FSHD-Patienten nachgewiesen 1). Dies deutet darauf hin, dass epigenetische Modifikatoren die klinischen Auswirkungen der DUX4-Expression beeinflussen könnten.
Der Entstehungsmechanismus der retinalen Vaskulopathie ist nicht vollständig geklärt. Es wird angenommen, dass eine unangemessene Derepression von Genen, die an der Funktion von Gefäßmuskelzellen und Endothelzellen (z. B. Zellproliferation, Angiogenese) beteiligt sind, eine dominierende Rolle spielt. Der genaue Mechanismus der vaskulären Komplikationen im Zusammenhang mit der ektopischen Expression von DUX4 ist noch ungeklärt1).
7. Aktuelle Forschung und zukünftige Perspektiven (Forschungsergebnisse)
ACE-083 ist ein Therapeutikum, das auf TGF-β-verwandte Proteine (Aktivin und Myostatin) abzielt; klinische Studien laufen derzeit 4). Ziel ist die Zunahme der Muskelmasse und die Wiederherstellung der Muskelkraft.
Gen-Silencing-Strategien, die auf den Knockdown von DUX4 oder die Unterdrückung nachgeschalteter Zielmoleküle abzielen, werden evaluiert4). Auch die Anwendung von Antisense-Oligonukleotiden wie Eteplirsen oder Nusinersen wird untersucht. Es wurden über 300 Verbindungen identifiziert, die die Produktion des DUX4-Proteins hemmen4).
Es werden verschiedene Ansätze wie niedermolekulare Medikamente, Gentherapie und Antisense-Oligonukleotide erforscht, jedoch hat keiner davon die klinische Anwendung erreicht.
Bruzzone F, Beltraminelli T, Casanova A, Menghini M.. Management of Coats-Like Disease in a Forty-Four-Year-Old Patient with FSHD Type I. Case Rep Ophthalmol. 2023;14(1):250-256. doi:10.1159/000531007. PMID:37383166; PMCID:PMC10294264.
Erdmann H, Abicht A, Becker K. Visual Diagnosis of Facioscapulohumeral Muscular Dystrophy (FSHD). Deutsches Arzteblatt international. 2025;122(8):210. doi:10.3238/arztebl.m2024.0258. PMID:40579967; PMCID:PMC12516207.
Lee JH, Park HJ, Seong MW, Park SS, Choi YC. Two cases of facioscapulohumeral muscular dystrophy 2 in Korea. Yonsei Med J. 2021;62(1):95-98. doi:10.3349/ymj.2021.62.1.95. PMID:33381940; PMCID:PMC7820446.
Xiao T, Yang H, Gan S, Wu L. A pediatric case report and literature review of facioscapulohumeral muscular dystrophy type 1. Medicine. 2021;100(47):e27907.
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