Лице-лопаточно-плечевая мышечная дистрофия (FSHD) — это прогрессирующее наследственное мышечное заболевание, характеризующееся слабостью мышц лица, плечевого пояса и верхних конечностей. Это третье по частоте мышечное дистрофическое заболевание после дистрофинопатии и миотонической дистрофии1). Распространенность составляет примерно 1 на 20 000 человек, по данным нидерландского исследования, заболеваемость — 0,3 на 100 000 человек. Некоторые сообщения указывают на распространенность не менее 1:10 0002).
Впервые заболевание было описано в 1886 году двумя французскими врачами. Обычно оно проявляется до 20 лет, поражая мужчин и женщин в равной степени. У женщин диагноз часто ставится в более старшем возрасте, и симптомы обычно менее выражены. Средняя продолжительность жизни не отличается от общей популяции2), однако к 50 годам около 20% пациентов нуждаются в инвалидной коляске.
FSHD в первую очередь поражает мышцы, но могут возникать и внемышечные симптомы, такие как ретинопатия, потеря слуха на высокие частоты, сердечные аритмии и эпилепсия. В данной статье основное внимание уделяется офтальмологическим осложнениям при FSHD.
Существует три типа: FSHD1 (более 95% всех случаев), FSHD2 (менее 5%) и FSHD3 с неустановленной генетической причиной. Клинически они неразличимы.
Существует три типа: FSHD1, FSHD2 и FSHD3. FSHD1 составляет более 95% всех случаев и вызван укорочением повторов D4Z4 на хромосоме 4q35. FSHD2 составляет менее 5% и вызван мутациями в гене SMCHD1. FSHD3 — это случаи с неустановленной генетической причиной.
Основным субъективным симптомом FSHD является прогрессирующая мышечная слабость.
С офтальмологической точки зрения, у многих пациентов с FSHD аномалии сетчатки субклинические и не вызывают субъективных симптомов. Снижение остроты зрения возникает при макулярном отеке или экссудативной отслойке сетчатки, связанных с болезнью Коутса 1). Могут ощущаться сухость и чувство инородного тела из-за неполного закрытия век.
Следующие признаки поддерживают диагноз FSHD.
Данные переднего отрезка глаза
Неполное смыкание век (лагофтальм): из-за атрофии круговой мышцы глаза веки полностью не смыкаются, особенно во время сна. Это приводит к экспозиционному кератиту и язве роговицы.
Лентовидная кератопатия: может развиться вследствие хронического повреждения роговицы из-за лагофтальма1).
Истончение центральной толщины роговицы: сообщается, что роговица тоньше по сравнению со здоровой контрольной группой, а показатели внутриглазного давления ниже.
Сетчатка
Извитость сосудов сетчатки: наиболее частый признак. Наблюдается у 50–75% пациентов. Преимущественно извитость артерий.
Телеангиэктазии и микроаневризмы: выявляются при флюоресцентной ангиографии глазного дна (ФАГ).
Периферические аваскулярные зоны сетчатки: ишемические изменения, подтверждаемые при ФАГ.
Фовеолярная гипоплазия: часто наблюдается.
Болезнь, подобная болезни Коутса, развивается у небольшого числа пациентов и проявляется телеангиэктазиями и экссудативной ретинопатией. При прогрессировании приводит к отслойке сетчатки, ретинальной неоваскуляризации и неоваскулярной глаукоме. При взрослой форме чаще встречается у мужчин, типично начало в течение первых 20 лет жизни, однако описан случай развития болезни, подобной болезни Коутса, в возрасте 44 лет1).
Bruzzone и соавт. (2023) сообщили о случае 44-летней женщины с FSHD1, у которой развилась болезнь, подобная болезни Коутса, несмотря на отсутствие в анамнезе офтальмологической патологии1). На левом глазу были выявлены парафовеолярные телеангиэктазии, макулярный отек, точечные кровоизлияния, твердые экссудаты и обширная периферическая ишемия сетчатки; проведена панретинальная лазеркоагуляция. Через 12 месяцев острота зрения с коррекцией сохранялась на уровне 1,0, неоваскулярных осложнений не наблюдалось.
При раннем начале FSHD внемышечные симптомы возникают чаще. В обзоре литературы, включавшем 324 случая, частота ретинопатии составила 18,2%, тугоухости — 39,1%, деформации позвоночника — 42,0%, зависимости от инвалидной коляски — 35,1%4).
Большинство аномалий сетчатки протекают бессимптомно, и пациенту трудно их заметить. Без флуоресцентной ангиографии глазного дна (ФАГ) мелкие изменения легко пропустить. При прогрессировании до болезни Коутса пациент замечает снижение остроты зрения. Важны регулярные офтальмологические осмотры.
FSHD — это эпигенетическое заболевание, связанное с повторяющейся последовательностью D4Z4 на конце длинного плеча 4-й хромосомы (4q35).
| Параметр | FSHD1 | FSHD2 |
|---|---|---|
| Частота | Более 95% | Менее 5% |
| Причина | Укорочение повторов D4Z4 (1–10 копий) | Мутация гена SMCHD1 |
| Тип наследования | Аутосомно-доминантный | Дигенный |
При FSHD1 количество повторов D4Z4, которое у здоровых людей составляет от 11 до 100, сокращается до менее 10. Это укорочение приводит к гипометилированию ДНК, что вызывает эктопическую экспрессию гена DUX4, обычно подавленного 1). DUX4 токсичен для клеток скелетных мышц взрослого человека.
При FSHD2 количество повторов D4Z4 нормальное, но гипометилирование ДНК возникает из-за мутации гена SMCHD1 на хромосоме 18 3). Редко это сопровождается мутациями генов DNMT3B или LRIF1.
Для обоих типов обязательным условием развития заболевания является наличие сигнала полиаденилирования на аллеле 4qA, который стабилизирует мРНК DUX4.
Существует отрицательная корреляция между количеством повторов D4Z4 и тяжестью заболевания. У пациентов с 1–3 повторами прогрессирование до более тяжелых симптомов происходит быстрее 4). Степень извитости сосудов сетчатки также коррелирует с размером D4Z4.
FSHD1 в 10–30% случаев возникает спорадически. Для FSHD2 предполагается, что около 60% случаев являются спорадическими. В первом описанном в Корее случае FSHD2 была идентифицирована новая мутация сдвига рамки считывания в гене SMCHD1 (c.3801delG) 3).
Диагноз FSHD предполагается на основании клинических особенностей и семейного анамнеза. Окончательный диагноз устанавливается с помощью генетического тестирования.
Всем пациентам с FSHD рекомендуется офтальмологическое обследование, включая осмотр глазного дна с расширением зрачка, на момент постановки диагноза.
При дифференциальной диагностике микроангиопатий сетчатки следует учитывать следующее.
На сегодняшний день радикального лечения FSHD не существует. Ведение заболевания основано на поддерживающей терапии, включающей скрининг, реабилитацию и симптоматическое лечение.
Лечение сетчатки
Лазерная фотокоагуляция: проводится на ишемических участках сетчатки при болезни Коатса. Цель — профилактика неоваскулярных осложнений1). Активно применяется при выраженных экссудативных изменениях.
Интравитреальное введение анти-VEGF: используется при ретинальной неоваскуляризации.
Наблюдение: при бессимптомных аномалиях ретинальных сосудов проводится регулярное офтальмологическое наблюдение.
Ведение переднего отрезка глаза
Профилактика экспозиционного кератита: предотвращение высыхания роговицы с помощью инстилляций искусственной слезы. Также эффективны использование мази для глаз и заклеивание век на время сна.
Лечение неполного смыкания век: при тяжелом лагофтальме рассматривается хирургическое вмешательство.
Bruzzane и соавт. (2023) рекомендовали взрослым пациентам с FSHD регулярные офтальмологические осмотры, включая ежегодное исследование глазного дна с расширением зрачка и визуализацию сетчатки 1). Они отметили, что аваскулярные зоны периферической сетчатки могут вызывать неоваскуляризацию сетчатки в любом возрасте, и обращение только при появлении симптомов недостаточно.
При постановке диагноза проводится осмотр глазного дна с расширением зрачка, а интервал последующего наблюдения определяется в зависимости от тяжести первоначальных находок. Даже у взрослых без ретинальной васкулопатии рекомендуется проводить обследование не реже одного раза в год 1). Пациенты с малым числом повторов D4Z4 и пациенты с ранним началом заболевания требуют более тщательного наблюдения.
Молекулярная патология FSHD сводится к эктопической экспрессии гена DUX4.
При FSHD1 укорочение макросателлитных повторов D4Z4 в области 4q35 (до 1–10 повторов) приводит к гипометилированию ДНК. Гипометилирование вызывает расслабление структуры хроматина, что позволяет транскрибировать ген DUX4, содержащийся в последнем блоке повторов 1). DUX4 в норме является фактором транскрипции зародышевой линии и подавлен в соматических клетках. Эктопическая экспрессия DUX4 в клетках скелетных мышц вызывает клеточное повреждение, приводя к мышечной дегенерации и атрофии.
При FSHD2 мутации в гене SMCHD1 приводят к гипометилированию D4Z4 и, аналогично, к дерепрессии DUX4 3).
В обоих случаях необходимым условием развития заболевания является стабилизация нестабильной мРНК DUX4 сигналом полиаденилирования на аллеле 4qA. При отсутствии аллеля 4qA белок DUX4 не транслируется, и клинические симптомы не проявляются.
Считается, что токсические механизмы DUX4 включают нарушение дифференцировки мышц, окислительный стресс, иммунный ответ и аномалии белкового обмена 4). Интересно, что DUX4 также обнаруживается в мышечной ткани бессимптомных субъектов с генетически диагностированной FSHD 1). Это предполагает, что эпигенетические модификаторы могут влиять на клинические последствия экспрессии DUX4.
Механизм развития ретинопатии полностью не выяснен. Считается, что основную роль играет неадекватное дерепрессия генов, участвующих в функции гладкомышечных клеток сосудов и эндотелиальных клеток (клеточная пролиферация, ангиогенез и т.д.). Точный механизм сосудистых осложнений, связанных с эктопической экспрессией DUX4, остается неизвестным1).
Будущие стратегии лечения FSHD в основном делятся на две категории.
ACE-083 — это препарат, нацеленный на TGF-β-ассоциированные белки (активин и миостатин), клинические испытания которого продолжаются4). Целью является увеличение мышечной массы и восстановление мышечной силы.
Оцениваются стратегии генного сайленсинга, направленные на нокдаун DUX4 или подавление его нижележащих мишеней4). Также рассматривается применение антисмысловых олигонуклеотидов, таких как этеплирсен и нусинерсен. Идентифицировано более 300 соединений, ингибирующих продукцию белка DUX44).
Изучаются разнообразные подходы, включая низкомолекулярные препараты, генную терапию и антисмысловые олигонуклеотиды, однако ни один из них пока не достиг клинического применения.
