안면견갑상완형 근이영양증의 안과적 증상

한눈에 보는 핵심 포인트

이 질환의 요점

• 안면견갑상완형 근이영양증(FSHD)은 세 번째로 흔한 근이영양증으로, 유병률은 약 20,000명당 1명입니다.
• 망막 혈관병증은 가장 흔한 근육 외 증상 중 하나로, 환자의 약 50~75%에서 나타납니다.
• 대부분의 망막 소견은 무증상이지만, 드물게 Coats 유사 질환으로 진행되어 시력을 위협할 수 있습니다.
• 안륜근 위축으로 인한 눈꺼풀 폐쇄 부전이 전안부 합병증(노출성 각막염)을 유발합니다.
• 망막 혈관 사행의 중증도는 D4Z4 반복 서열의 크기와 상관관계가 있습니다.
• 근본적인 치료법은 없으며, 안과적 관리는 레이저 광응고술이나 항VEGF 요법을 통한 대증 치료가 중심입니다.
• 모든 FSHD 환자에게 진단 시 산동 하 안저 검사와 정기적인 안과 추적 관찰이 권장됩니다.

1. 안면견갑상완형 근이영양증의 안과적 증상

안면견갑상완형 근이영양증(facioscapulohumeral muscular dystrophy; FSHD)은 얼굴, 어깨 띠, 위팔의 근력 약화를 특징으로 하는 진행성 유전성 근육 질환입니다. 디스트로핀병증 및 근긴장성 이영양증 다음으로 세 번째로 흔한 근이영양증입니다¹⁾. 유병률은 약 20,000명당 1명이며, 네덜란드 연구에서는 10만 명당 0.3명의 발생률이 보고되었습니다. 일부 보고서에서는 유병률이 최소 1:10,000이라고 합니다²⁾.

1886년 두 명의 프랑스 의사에 의해 처음 보고되었습니다. 일반적으로 20대까지 발병하며 남녀 동등하게 영향을 받습니다. 여성은 나이가 많을 때 진단되는 경우가 많고 증상도 가벼운 경향이 있습니다. 평균 수명은 일반적으로 정상이지만²⁾, 50세까지 약 20%의 환자가 휠체어가 필요합니다.

FSHD는 주로 근육이 병변 부위이지만, 근육 외 증상으로 망막 혈관증, 고주파 난청, 심장 부정맥, 간질 등이 동반될 수 있습니다. 이 글에서는 FSHD의 안과적 합병증을 중심으로 설명합니다.

FSHD1(전체 증례의 95% 이상), FSHD2(5% 미만), 유전적 원인이 확인되지 않은 FSHD3의 세 가지 유형이 있습니다. 모두 임상적으로 구별할 수 없습니다.

Q FSHD에는 어떤 유형이 있나요?

A

FSHD1, FSHD2, FSHD3의 세 가지 유형이 있습니다. FSHD1은 전체의 95% 이상을 차지하며, 4q35의 D4Z4 반복 서열 단축이 원인입니다. FSHD2는 SMCHD1 유전자 돌연변이가 원인으로 5% 미만을 차지합니다. FSHD3는 유전적 원인이 아직 밝혀지지 않은 경우입니다.

2. 주요 증상 및 임상 소견

자각 증상

FSHD의 주요 자각 증상은 진행성 근력 약화입니다.

• 안면근 약화: 표정이 없어지고, 휘파람을 불 수 없거나 눈을 강하게 감을 수 없는 등의 증상이 나타납니다.
• 상지 거상 곤란: 팔을 어깨 위로 올리기 어려워집니다. 가장 흔한 초발 증상입니다.
• 익상 견갑: 견갑골이 등에서 떠오르는 특징적인 소견입니다.

안과적으로 많은 FSHD 환자에서 망막 이상은 불현성이며 자각 증상이 없습니다. 시력 저하는 Coats 유사 질환에 의한 황반 부종이나 삼출성 망막 박리가 발생한 경우에 나타납니다 ¹⁾. 안검 폐쇄 부전에 따른 건조감·이물감이 자각될 수 있습니다.

임상 소견

전신 임상 특징

다음 소견은 FSHD 진단을 뒷받침합니다.

• 폴리힐 징후(Poly-hill sign): 어깨 주변 근육 위축 패턴을 반영하는 특징적인 외관²⁾
• 팝아이 팔(Popeye arm): 상완 근육 위축과 전완 근육 보존으로 인한 외관²⁾
• 익상 견갑골: 견갑대 근육 약화로 인한 견갑골 돌출
• 속눈썹 징후: 강하게 눈을 감아도 속눈썹이 가려지지 않음
• 좌우 비대칭 근력 약화: FSHD의 특징적 소견

안과적 임상 소견

전안부 소견

눈꺼풀 폐쇄 부전 (토안): 안륜근 위축으로 인해 특히 수면 중에 눈꺼풀이 완전히 닫히지 않음. 노출성 각막염 및 각막 궤양의 원인이 됩니다.

대상 각막 변성: 토안으로 인한 만성 각막 손상에 이차적으로 발생할 수 있습니다¹⁾.

중심 각막 두께 감소: 건강한 대조군에 비해 각막이 얇아 안압 측정값이 낮다는 보고가 있습니다.

망막 소견

망막 혈관 구불거림(tortuosity): 가장 흔한 소견. 환자의 50~75%에서 관찰됨. 주로 동맥의 구불거림이 특징.

모세혈관 확장증 및 미세동맥류: 형광안저조영술(FA)로 검출됨.

주변부 망막 무혈관 영역: FA로 확인되는 허혈성 변화.

중심와 저형성증: 자주 관찰됨.

소수의 환자에서 Coats 유사 질환이 발생하며, 모세혈관 확장증과 삼출성 망막병증을 나타냄. 진행 시 망막박리, 망막신생혈관, 신생혈관녹내장으로 이어짐. 성인 발병형은 남성에 많고, 생후 20년 이내 발병이 전형적이나, 44세에 처음 Coats 유사 질환이 발생한 증례도 보고됨¹⁾.

Bruzzone 등(2023)은 과거 안과 병력이 정상이었음에도 Coats 유사 질환이 발생한 44세 여성 FSHD1 환자의 증례를 보고했습니다¹⁾. 좌안에 중심와 주변 모세혈관 확장, 황반 부종, 점상 출혈, 경성 삼출물 및 광범위한 주변부 망막 허혈이 관찰되어 전망막 레이저 광응고술을 시행했습니다. 12개월 후에도 교정 시력 1.0을 유지했으며 신생혈관 합병증은 없었습니다.

조기 발병 FSHD에서는 근육 외 증상이 더 자주 나타납니다. 324례의 문헌 검토에서 망막병증 18.2%, 난청 39.1%, 척추 변형 42.0%, 휠체어 의존 35.1%였습니다⁴⁾.

Q 망막 이상을 자각 증상으로 알 수 있습니까?

A

대부분의 망막 이상은 무증상이며 환자 스스로 알아차리기 어렵습니다. 형광안저혈관조영술(FA) 없이는 미세한 변화를 놓치기 쉽습니다. Coats 유사 질환으로 진행되면 시력 저하로 자각됩니다. 정기적인 안과 검사가 중요합니다.

3. 원인 및 위험 요인

FSHD는 4번 염색체 장완 말단(4q35)의 D4Z4 반복 서열과 관련된 후성유전학적 질환입니다.

항목	FSHD1	FSHD2
빈도	95% 이상	5% 미만
원인	D4Z4 반복 단축 (1-10개)	SMCHD1 유전자 돌연변이
유전 방식	상염색체 우성	이유전자성

FSHD1에서는 건강한 사람에게 11~100개 존재하는 D4Z4 반복 서열이 10개 미만으로 단축됩니다. 이 단축은 DNA 저메틸화를 초래하여 일반적으로 억제되는 DUX4 유전자가 이소성으로 발현되게 합니다¹⁾. DUX4는 성인 골격근 세포에 독성을 나타냅니다.

FSHD2에서는 D4Z4 반복 수는 정상이지만, 18번 염색체의 SMCHD1 유전자 변이로 인해 DNA 저메틸화가 발생합니다³⁾. 드물게 DNMT3B 유전자나 LRIF1 유전자의 변이가 동반됩니다.

두 유형 모두에서 4qA 대립유전자의 폴리아데닐화 신호가 DUX4 mRNA를 안정화시키는 것이 발병의 필수 조건입니다.

D4Z4 반복 수와 질환 중증도는 음의 상관관계가 있습니다. 반복 수가 1~3개인 환자는 더 심각한 증상으로의 진행이 빠릅니다⁴⁾. 망막 혈관 사행의 중증도도 D4Z4 크기와 상관관계가 있습니다.

FSHD1은 10~30%에서 산발적으로 발생합니다. FSHD2에서는 약 60%가 산발적인 것으로 추정됩니다. 한국에서 처음 보고된 FSHD2 증례에서는 새로운 SMCHD1 프레임시프트 변이(c.3801delG)가 확인되었습니다³⁾.

예방 및 일상 관리

• FSHD는 유전성 질환이므로 발병 자체를 예방하기는 어렵지만, 안과 합병증의 조기 발견이 시력 예후 개선으로 이어집니다.
• 진단 시부터 정기적인 안과 검사를 받으십시오.
• 눈꺼풀 폐쇄 부전이 있는 경우, 취침 시 테이핑이나 인공눈물 사용으로 각막을 보호하십시오.
• 시력 저하나 비문증 등의 증상이 느껴지면 즉시 안과를 방문하십시오.

4. 진단 및 검사 방법

전신적 진단

FSHD의 진단은 임상적 특징과 가족력으로부터 시사됩니다. 확진은 유전자 검사를 통해 이루어집니다.

• 서던 블롯법: D4Z4 반복 서열의 단축을 검출하는 표준 검사법입니다. 민감도 93%, 특이도 98%입니다.
• 분자 콤빙법: 서던 블롯보다 높은 해상도를 가지며, 모자이크 검출 및 경계역 결과 판별에 우수합니다⁴⁾.
• 메틸화 분석: 4qA 대립유전자 존재 하의 저메틸화는 FSHD 진단의 근거가 됩니다³⁾.
• 전체 엑솜 분석: FSHD2 진단에서 SMCHD1 돌연변이 동정에 유용합니다³⁾.
• 근전도 검사: 근원성 변화를 보입니다.
• 혈청 CK 수치: 경미하게 상승할 수 있습니다.
• 근육 생검: 비특이적 변화를 보입니다. 근막의 구조적 변화(근세포막과 근원섬유 사이 거리 증가)가 관찰됩니다.

안과 검사

모든 FSHD 환자는 진단 시 산동 하 안저 검사를 포함한 안과 평가가 권장됩니다.

• 세극등 현미경 검사: 눈꺼풀 폐쇄 부전, 대상 각막 변성, 노출성 각막염 평가
• 안저 검사: 망막 혈관 구불거림, 모세혈관 확장, 출혈 및 삼출 확인
• 형광안저혈관조영술(FA)： 주변부 망막 무혈관 영역 검출에 필수적입니다. 미세한 혈관 변화는 안저 검사만으로는 놓치기 쉽습니다¹⁾
• 광간섭단층촬영(OCT)： 황반부종의 정량적 평가

감별 진단

망막 미세혈관 소견의 감별 진단으로 다음을 고려합니다.

• 당뇨망막병증, 망막정맥폐쇄, 고혈압망막병증： 더 흔한 망막 미세혈관 질환
• 가족성 삼출성 유리체망막병증(FEVR)： 망막 모세혈관 확장 및 삼출을 보이는 유전 질환
• 미숙아 망막병증・노리병・일스병: 망막 혈관 이상을 보이는 질환군
• 근긴장성 이영양증・사지대형 근이영양증: 유사한 근력 약화 패턴

5. 표준 치료법

FSHD에 대한 근치적 치료법은 현재 존재하지 않습니다. 질환 관리는 선별검사, 재활, 대증요법을 중심으로 한 지지 요법에 기반합니다.

안과적 치료

망막 치료

레이저 광응고술: Coats 유사 질환의 허혈성 망막 부위에 시행합니다. 신생혈관 합병증 예방이 목적입니다¹⁾. 삼출성 변화가 심한 경우 적극적으로 시행합니다.

항VEGF 유리체내 주사: 망막 신생혈관에 사용됩니다.

경과 관찰: 불현성 망막 혈관 이상에 대해 정기적인 안과 추적 관찰을 시행합니다.

전안부 관리

노출성 각막염 예방: 인공눈물 점안으로 각막 건조를 방지합니다. 취침 시 테이핑이나 안연고 사용도 효과적입니다.

안검 폐쇄 부전 관리: 중증 토끼눈에 대해 외과적 중재를 고려합니다.

전신 관리

• 재활치료: 근력 유지 및 관절 가동범위 보존
• 보조기구: 발목-발 보조기 및 스쿠터 활용
• 척추 변형의 수술적 치료: 필요 시 정형외과적 중재 시행
• 통증 관리: 물리치료와 약물치료 병용
• 호흡 기능 모니터링: 진행된 경우 호흡근 장애 주의
• 난청 대응: 감각신경성 난청에 대한 표준 치료를 시행합니다⁴⁾

안과 추적 관찰 권장사항

Bruzzone 등(2023)은 성인 FSHD 환자에게 연 1회 산동 하 안저 검사와 망막 영상 검사를 포함한 정기적인 안과 검진을 권장했습니다¹⁾. 주변부 망막 무혈관 영역은 모든 연령에서 망막 신생혈관을 유발할 수 있으며, 증상 발생 시에만 내원하는 것으로는 충분하지 않다고 지적했습니다.

추적 관찰 시 주의사항

• 현행 국제 가이드라인에서는 성인 발병형에서 초기 선별검사가 정상이면 무증상 시 정기적인 안과 검사가 필수로 간주되지 않습니다. 그러나 주변부 망막 허혈은 무증상으로 진행될 수 있으므로 연 1회 안과 검사가 권장됩니다¹⁾.
• D4Z4 반복 수가 매우 적은 환자나 영아형 환자는 적어도 연 1회 안과 검사를 받아야 합니다.
• 망막 혈관 이상으로부터 먼저 FSHD 진단에 이른 증례 보고도 있어, 안과 의사의 역할이 중요합니다¹⁾.

Q FSHD 환자는 얼마나 자주 안과 검사를 받아야 합니까?

A

진단 시 산동 하 안저 검사를 받고, 초기 소견의 중증도에 따라 추적 관찰 간격을 결정합니다. 망막 혈관증이 없는 성인에서도 적어도 연 1회 검사가 권장됩니다¹⁾. D4Z4 반복 수가 적은 환자나 조기 발현형에서는 더 신중한 경과 관찰이 필요합니다.

6. 병태생리학·상세한 발병 기전

FSHD의 분자 병태는 DUX4 유전자의 이소성 발현에 집약됩니다.

FSHD1에서는 4q35의 D4Z4 매크로위성 반복 서열의 단축(1~10개)이 DNA 저메틸화를 초래합니다. 저메틸화로 인해 염색질 구조가 이완되고, 반복 서열의 마지막 유닛에 포함된 DUX4 유전자가 전사되게 됩니다¹⁾. DUX4는 본래 생식 세포 계열의 전사 인자이며, 체세포에서는 억제되어 있습니다. 골격근 세포에서 DUX4의 이소성 발현이 세포 손상을 일으켜 근육 변성·근위축의 원인이 됩니다.

FSHD2에서는 SMCHD1 유전자의 돌연변이가 D4Z4의 저메틸화를 초래하여 유사하게 DUX4의 억제 해제가 발생합니다³⁾.

두 경우 모두 4qA 대립유전자 상의 폴리아데닐화 신호가 불안정한 DUX4 mRNA를 안정화시키는 것이 발병의 필수 조건입니다. 4qA 대립유전자가 없으면 DUX4 단백질이 번역되지 않아 임상 증상이 나타나지 않습니다.

DUX4의 독성 메커니즘은 근육 분화 장애, 산화 스트레스 반응, 면역 반응, 단백질 대사 이상이 관련된 것으로 생각됩니다⁴⁾. 흥미롭게도, 유전적으로 진단된 무증상 FSHD 대상자의 근육 조직에서도 DUX4가 검출됩니다¹⁾. 이는 후성유전적 조절 인자가 DUX4 발현의 임상적 영향을 좌우할 가능성을 시사합니다.

망막 혈관병증의 발병 기전은 완전히 밝혀지지 않았습니다. 혈관 평활근 및 내피 세포 기능(세포 증식, 혈관 신생 등)에 관여하는 유전자의 부적절한 억제 해제가 지배적인 역할을 하는 것으로 생각됩니다. 이소성 DUX4 발현과 관련된 혈관 합병증의 정확한 기전은 아직 밝혀지지 않았습니다¹⁾.

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7. 최신 연구와 향후 전망(연구 단계 보고)

환자분께: 반드시 읽어주세요

다음 내용은 현재 연구 단계 또는 임상 시험 중인 것으로, 일반 병원에서 받을 수 있는 표준 치료가 아닙니다. 향후 의료 발전에 관한 전문가용 참고 정보입니다.

FSHD에 대한 향후 치료 전략은 크게 두 가지로 분류됩니다.

근력 강화를 목표로 하는 치료

ACE-083은 TGF-β 관련 단백질(액티빈과 미오스타틴)을 표적으로 하는 치료제이며, 임상 시험이 진행 중입니다⁴⁾. 근육량 증가와 근력 회복을 목표로 합니다.

DUX4 발현 억제를 목표로 하는 치료

DUX4를 녹다운(knockdown)하거나 하류 표적을 억제하는 유전자 침묵 전략이 평가되고 있습니다⁴⁾. eteplirsen 및 nusinersen과 같은 안티센스 올리고뉴클레오타이드의 적용도 검토되고 있습니다. DUX4 단백질 생성을 억제하는 300개 이상의 화합물이 확인되었습니다⁴⁾.

저분자 약물, 유전자 치료, 안티센스 올리고뉴클레오타이드 등 다양한 접근법이 모색되고 있지만, 아직 임상 적용에는 이르지 못했습니다.

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8. 참고문헌

1. Bruzzone F, Beltraminelli T, Casanova A, Menghini M.. Management of Coats-Like Disease in a Forty-Four-Year-Old Patient with FSHD Type I. Case Rep Ophthalmol. 2023;14(1):250-256. doi:10.1159/000531007. PMID:37383166; PMCID:PMC10294264.
2. Erdmann H, Abicht A, Becker K. Visual Diagnosis of Facioscapulohumeral Muscular Dystrophy (FSHD). Deutsches Arzteblatt international. 2025;122(8):210. doi:10.3238/arztebl.m2024.0258. PMID:40579967; PMCID:PMC12516207.
3. Lee JH, Park HJ, Seong MW, Park SS, Choi YC. Two cases of facioscapulohumeral muscular dystrophy 2 in Korea. Yonsei Med J. 2021;62(1):95-98. doi:10.3349/ymj.2021.62.1.95. PMID:33381940; PMCID:PMC7820446.
4. Xiao T, Yang H, Gan S, Wu L. A pediatric case report and literature review of facioscapulohumeral muscular dystrophy type 1. Medicine. 2021;100(47):e27907.