ضمور العضلات الوجهي الكتفي العضدي (FSHD) هو مرض عضلي وراثي تقدمي يتميز بضعف عضلات الوجه والكتف والذراع. وهو ثالث أكثر أنواع الحثل العضلي شيوعًا بعد اعتلال الديستروفين والحثل العضلي التوترية 1). يبلغ معدل الانتشار حوالي 1 لكل 20,000 شخص، وقد أبلغت دراسة هولندية عن معدل وقوع 0.3 لكل 100,000 شخص. وتشير تقارير أخرى إلى معدل انتشار لا يقل عن 1:10,000 2).
تم الإبلاغ عنه لأول مرة في عام 1886 من قبل طبيبين فرنسيين. يبدأ عادةً قبل سن العشرين، ويصيب الذكور والإناث بالتساوي. تميل النساء إلى التشخيص في سن أكبر مع أعراض أخف. متوسط العمر المتوقع طبيعي 2)، لكن حوالي 20% من المرضى يحتاجون إلى كرسي متحرك بحلول سن الخمسين.
على الرغم من أن العضلات هي الموقع الرئيسي للإصابة في FSHD، إلا أنها قد تترافق مع أعراض خارج العضلات مثل اعتلال الأوعية الدموية الشبكية، وفقدان السمع للترددات العالية، وعدم انتظام ضربات القلب، والصرع. تركز هذه المقالة على المضاعفات العينية في FSHD.
هناك ثلاثة أنواع: FSHD1 (أكثر من 95% من الحالات)، FSHD2 (أقل من 5%)، وFSHD3 (السبب الوراثي غير محدد). جميعها لا يمكن تمييزها سريريًا.
الأعراض الذاتية الرئيسية لـ FSHD هي ضعف العضلات التدريجي.
من الناحية العينية، تكون تشوهات الشبكية كامنة لدى معظم مرضى FSHD، دون أعراض ذاتية. يحدث انخفاض الرؤية عند حدوث وذمة البقعة أو انفصال الشبكية النضحي بسبب مرض شبيه بـ Coats 1). قد يشعر المريض بجفاف أو جسم غريب بسبب عدم إغلاق الجفن بالكامل.
تدعم النتائج التالية تشخيص FSHD.
نتائج الجزء الأمامي
إغلاق غير كامل للجفن (العين الأرنبية): بسبب ضمور العضلة الدائرية للعين، لا ينغلق الجفن تمامًا خاصة أثناء النوم. يسبب التهاب القرنية التعرضي وقرحة القرنية.
تنكس القرنية الشريطي: قد يحدث ثانويًا لضرر القرنية المزمن الناتج عن العين الأرنبية1).
ترقق سمك القرنية المركزي: يُبلغ عن أن القرنية أرق مقارنة بالمجموعة الضابطة الصحية، مع انخفاض قياسات ضغط العين.
نتائج الشبكية
تعرج الأوعية الشبكية: أكثر النتائج شيوعًا. يُلاحظ في 50-75% من المرضى. يحدث بشكل رئيسي في الشرايين.
توسع الشعيرات الدموية والأورام الدموية الدقيقة: تُكتشف بواسطة تصوير الأوعية الفلوريسيني (FA).
مناطق الشبكية اللاوعائية المحيطية: تغيرات إقفارية تُؤكد بواسطة FA.
نقص تنسج النقرة: يُلاحظ غالبًا.
مرض كوتس الشبيه يحدث في عدد قليل من المرضى، ويظهر بتوسع الشعيرات واعتلال الشبكية النضحي. مع التقدم، قد يؤدي إلى انفصال الشبكية، أوعية شبكية حديثة، أو زرق وعائي حديث. في النوع البالغ، يصيب الذكور أكثر، ويحدث عادةً خلال العقدين الأولين من العمر، ولكن تم الإبلاغ عن حالة ظهرت لأول مرة في سن 44 عامًا1).
أبلغ Bruzzone وزملاؤه (2023) عن حالة مريضة تبلغ من العمر 44 عامًا مصابة بـ FSHD1، أصيبت بمرض شبيه بـ Coats على الرغم من تاريخ عيني طبيعي سابق 1). أظهرت العين اليسرى توسع الشعيرات الدموية المجاورة للنقرة، وذمة بقعة، ونزيف نقطي، وإفرازات صلبة، ونقص تروية شبكية محيطي واسع، وتم إجراء تخثير ضوئي شامل للشبكية. بعد 12 شهرًا، حافظت على حدة بصر مصححة 1.0، ولم تُلاحظ أي مضاعفات وعائية جديدة.
في FSHD المبكر الظهور، تظهر الأعراض خارج العضلية بشكل متكرر. في مراجعة أدبية لـ 324 حالة، كانت نسبة اعتلال الشبكية 18.2%، وفقدان السمع 39.1%، وتشوه العمود الفقري 42.0%، والاعتماد على الكرسي المتحرك 35.1% 4).
معظم تشوهات الشبكية غير ظاهرة، ويصعب على المريض نفسه ملاحظتها. بدون تصوير الأوعية بالفلوريسئين (FA)، يمكن التغاضي عن التغيرات الدقيقة. عند التقدم إلى مرض شبيه بـ Coats، يُلاحظ انخفاض الرؤية. الفحص العيني المنتظم مهم.
FSHD هو مرض جيني لاجيني مرتبط بتكرارات D4Z4 على الذراع الطويلة للكروموسوم 4 (4q35).
| العنصر | FSHD1 | FSHD2 |
|---|---|---|
| التكرار | أكثر من 95% | أقل من 5% |
| السبب | تقصير تكرار D4Z4 (1-10 نسخ) | طفرة جين SMCHD1 |
| نمط الوراثة | جسمي سائد | ثنائي الجينات |
في FSHD1، يتقلص عدد تكرارات D4Z4 التي تتراوح بين 11 و100 لدى الأصحاء إلى أقل من 10. يؤدي هذا التقصير إلى نقص مثيلة الحمض النووي، مما يؤدي إلى التعبير غير الطبيعي لجين DUX4 الذي يُثبط عادةً 1). DUX4 سام لخلايا العضلات الهيكلية البالغة.
في FSHD2، يكون عدد تكرارات D4Z4 طبيعيًا، لكن طفرة في جين SMCHD1 على الكروموسوم 18 تسبب نقص مثيلة الحمض النووي 3). نادرًا ما يصاحب ذلك طفرات في جيني DNMT3B أو LRIF1.
في كلا النوعين، إشارة بولي أدينيلات على أليل 4qA تعمل على تثبيت mRNA الخاص بـ DUX4، وهو شرط أساسي لظهور المرض.
هناك علاقة عكسية بين عدد تكرارات D4Z4 وشدة المرض. المرضى الذين لديهم 1-3 تكرارات يتقدمون بسرعة نحو أعراض أكثر شدة 4). ترتبط شدة تموج الأوعية الدموية الشبكية أيضًا بحجم D4Z4.
في FSHD1، تحدث حالات متفرقة بنسبة 10-30%. في FSHD2، يُقدر أن حوالي 60% من الحالات متفرقة. في أول حالة FSHD2 تم الإبلاغ عنها في كوريا، تم تحديد طفرة إزاحة إطار جديدة في SMCHD1 (c.3801delG) 3).
يُشتبه في تشخيص FSHD بناءً على السمات السريرية والتاريخ العائلي. يتم التأكيد عن طريق الاختبار الجيني.
يوصى بإجراء تقييم عيني يشمل فحص قاع العين تحت التوسيع لجميع مرضى FSHD عند التشخيص.
فيما يلي الاعتبارات التفريقية لنتائج الأوعية الدموية الدقيقة في الشبكية.
لا يوجد علاج جذري لـ FSHD في الوقت الحالي. تعتمد إدارة المرض على العلاج الداعم الذي يشمل الفحص، وإعادة التأهيل، والعلاج العرضي.
علاج الشبكية
تخثير ضوئي بالليزر: يُجرى على مناطق الشبكية الإقفارية في مرض كوتس. الهدف هو الوقاية من مضاعفات الأوعية الدموية الجديدة 1). يُطبق بنشاط في الحالات ذات التغيرات النضحية الشديدة.
حقن مضاد VEGF داخل الزجاجي: يُستخدم للأوعية الدموية الشبكية الجديدة.
المراقبة: تُجرى متابعة دورية للعين لشذوذات الأوعية الدموية الشبكية غير الظاهرة.
إدارة الجزء الأمامي من العين
الوقاية من التهاب القرنية التعرضي: استخدام قطرات الدموع الاصطناعية لمنع جفاف القرنية. كما أن استخدام الشريط اللاصق أثناء النوم أو مرهم العين فعال.
إدارة عدم إغلاق الجفن: في حالات الجحوظ الشديد، يُنظر في التدخل الجراحي.
أوصى Bruzzone وآخرون (2023) بإجراء فحص عيون دوري سنوي للمرضى البالغين المصابين بـ FSHD، بما في ذلك فحص قاع العين بعد توسيع الحدقة وتصوير الشبكية1). وأشاروا إلى أن المناطق اللاوعائية المحيطية في الشبكية يمكن أن تسبب أوعية دموية جديدة في الشبكية في أي عمر، وأن زيارة الطبيب فقط عند ظهور الأعراض غير كافية.
يجب إجراء فحص قاع العين تحت توسيع الحدقة عند التشخيص، ويتم تحديد فترات المتابعة بناءً على شدة النتائج الأولية. حتى البالغين الذين لا يعانون من اعتلال الأوعية الدموية في الشبكية يُوصى لهم بإجراء فحص مرة واحدة على الأقل سنويًا1). المرضى الذين لديهم عدد قليل من تكرارات D4Z4 أو المصابين بالنمط المبكر يحتاجون إلى متابعة أكثر دقة.
تتلخص الفيزيولوجيا المرضية الجزيئية لـ FSHD في التعبير غير الموضعي لجين DUX4.
في FSHD1، يؤدي تقصير التكرارات المكروساتلايتية D4Z4 في 4q35 (1-10 تكرارات) إلى نقص مثيلة الحمض النووي. يؤدي نقص المثيلة إلى ارتخاء بنية الكروماتين، مما يسمح بنسخ جين DUX4 الموجود في آخر وحدة من التكرارات1). DUX4 هو عامل نسخ في الخلايا الجرثومية، ويتم كبته في الخلايا الجسدية. يؤدي التعبير غير الموضعي لـ DUX4 في الخلايا العضلية الهيكلية إلى إصابة خلوية، مما يسبب تنكس العضلات وضمورها.
في FSHD2، تؤدي طفرات جين SMCHD1 إلى نقص مثيلة D4Z4، مما يسبب أيضًا إزالة كبت DUX4 3).
في كلتا الحالتين، إشارة بولي أدينيلات على أليل 4qA تعمل على تثبيت mRNA غير المستقر لـ DUX4، وهو شرط أساسي للإصابة. في غياب أليل 4qA، لا يُترجم بروتين DUX4 ولا تظهر الأعراض السريرية.
تشمل آليات سمية DUX4 ضعف تمايز العضلات، والإجهاد التأكسدي، والاستجابة المناعية، واضطراب استقلاب البروتين 4). ومن المثير للاهتمام أنه يُكتشف DUX4 أيضًا في الأنسجة العضلية لأفراد FSHD غير المصحوبين بأعراض والذين تم تشخيصهم وراثيًا 1). يشير هذا إلى أن العوامل اللاجينية قد تؤثر على التأثير السريري لتعبير DUX4.
آلية اعتلال الأوعية الدموية الشبكية لم تُفهم بالكامل بعد. يُعتقد أن إزالة الكبت غير المناسبة للجينات المشاركة في وظيفة خلايا العضلات الملساء الوعائية والخلايا البطانية (مثل تكاثر الخلايا وتكوين الأوعية) تلعب دورًا مهيمنًا. الآلية الدقيقة للمضاعفات الوعائية المرتبطة بالتعبير غير الموضعي لـ DUX4 غير معروفة 1).
تنقسم الاستراتيجيات العلاجية المستقبلية لـ FSHD بشكل رئيسي إلى فئتين.
ACE-083 هو دواء يستهدف البروتينات المرتبطة بـ TGF-β (الأكتيفين والميوستاتين)، وتجري حاليًا تجارب سريرية عليه4). يهدف إلى زيادة كتلة العضلات واستعادة القوة العضلية.
يتم تقييم استراتيجيات إسكات الجينات التي تهدف إلى إسكات DUX4 أو تثبيط أهدافه النهائية 4). كما يتم النظر في تطبيق الأوليجونوكليوتيدات المضادة للاتجاه مثل eteplirsen و nusinersen. تم تحديد أكثر من 300 مركب يثبط إنتاج بروتين DUX4 4).
يتم استكشاف مجموعة واسعة من الأساليب مثل الأدوية الجزيئية الصغيرة والعلاج الجيني والأوليجونوكليوتيدات المضادة للاتجاه، لكن لم يصل أي منها إلى التطبيق السريري بعد.
