A distrofia muscular facioscapuloumeral (FSHD) é uma doença muscular hereditária progressiva caracterizada por fraqueza muscular facial, da cintura escapular e dos braços. É a terceira distrofia muscular mais comum, depois da distrofinopatia e da distrofia miotônica 1). A prevalência é de cerca de 1 em 20.000 pessoas, com um estudo holandês relatando incidência de 0,3 por 100.000 pessoas. Há relatos de prevalência de pelo menos 1:10.000 2).
Foi relatada pela primeira vez em 1886 por dois médicos franceses. Geralmente se manifesta antes dos 20 anos e afeta igualmente homens e mulheres. As mulheres tendem a ser diagnosticadas mais tarde, com sintomas mais leves. A expectativa de vida é normal 2), mas cerca de 20% dos pacientes necessitam de cadeira de rodas aos 50 anos.
Embora o principal local de lesão na FSHD seja o músculo, podem ocorrer sintomas extramusculares como retinopatia vascular, perda auditiva de alta frequência, arritmia cardíaca e epilepsia. Este artigo foca nas complicações oftalmológicas da FSHD.
Existem três tipos: FSHD1 (>95% dos casos), FSHD2 (<5%) e FSHD3 (causa genética não identificada). Clinicamente, eles são indistinguíveis.
QQuais são os tipos de FSHD?
A
Existem três tipos: FSHD1, FSHD2 e FSHD3. O FSHD1 representa >95% dos casos, causado pelo encurtamento das repetições D4Z4 em 4q35. O FSHD2 é causado por mutações no gene SMCHD1 e representa <5%. O FSHD3 são casos com causa genética não identificada.
O principal sintoma subjetivo da FSHD é a fraqueza muscular progressiva.
Fraqueza dos músculos faciais: A expressão facial torna-se pobre, incapacidade de assobiar e de fechar os olhos com força.
Dificuldade de elevação dos braços: Dificuldade em levantar os braços acima dos ombros. É o sintoma inicial mais comum.
Escápula alada: Projeção da escápula para fora das costas, um achado característico.
Oftalmologicamente, a maioria dos pacientes com FSHD apresenta anormalidades retinianas assintomáticas, sem sintomas subjetivos. A diminuição da acuidade visual ocorre quando há edema macular ou descolamento exsudativo da retina devido a doença semelhante a Coats 1). Ressecamento ou sensação de corpo estranho devido ao fechamento incompleto das pálpebras podem ser percebidos.
Fechamento palpebral incompleto (lagoftalmo): Devido à atrofia do músculo orbicular do olho, as pálpebras não fecham completamente, especialmente durante o sono. Causa ceratite de exposição e úlcera de córnea.
Degeneração corneana em faixa: Pode ocorrer secundariamente ao dano corneano crônico do lagoftalmo1).
Espessamento corneano central reduzido: Relata-se que a córnea é mais fina em comparação com controles saudáveis, com medidas de pressão intraocular mais baixas.
Achados Retinianos
Tortuosidade vascular retiniana: Achado mais frequente. Presente em 50-75% dos pacientes. Predomina nas artérias.
Doença semelhante a Coats ocorre em poucos pacientes, manifestando-se com telangiectasias e retinopatia exsudativa. Com a progressão, pode levar a descolamento de retina, neovascularização retiniana e glaucoma neovascular. Na forma de início adulto, é mais comum em homens, tipicamente surgindo nas primeiras duas décadas de vida, mas há relato de caso com início aos 44 anos1).
Bruzzone et al. (2023) relataram o caso de uma mulher de 44 anos com FSHD1 que desenvolveu doença semelhante a Coats, apesar de histórico oftalmológico prévio normal 1). O olho esquerdo apresentava telangiectasias justafoveolares, edema macular, hemorragias puntiformes, exsudatos duros e isquemia retiniana periférica extensa, sendo submetida a fotocoagulação a laser panretiniana. Após 12 meses, manteve acuidade visual corrigida de 1,0, sem complicações neovasculares observadas.
Na FSHD de início precoce, os sintomas extramusculares são mais frequentes. Em uma revisão de literatura de 324 casos, retinopatia 18,2%, perda auditiva 39,1%, deformidade espinhal 42,0% e dependência de cadeira de rodas 35,1% 4).
QAs anormalidades retinianas podem ser percebidas como sintomas subjetivos?
A
A maioria das anormalidades retinianas é subclínica, sendo difícil para o próprio paciente percebê-las. Sem angiografia fluoresceínica (AF), alterações sutis podem passar despercebidas. Quando evolui para doença semelhante a Coats, é percebida como diminuição da visão. O exame oftalmológico regular é importante.
A FSHD é uma doença epigenética associada a repetições D4Z4 no braço longo do cromossomo 4 (4q35).
Item
FSHD1
FSHD2
Frequência
Mais de 95%
Menos de 5%
Causa
Encurtamento da repetição D4Z4 (1-10 cópias)
Mutação no gene SMCHD1
Padrão de herança
Autossômico dominante
Digênico
No FSHD1, o número de repetições D4Z4, que em indivíduos saudáveis varia de 11 a 100, é reduzido para menos de 10. Esse encurtamento leva à hipometilação do DNA, resultando na expressão ectópica do gene DUX4, normalmente suprimido 1). O DUX4 é tóxico para as células musculares esqueléticas adultas.
No FSHD2, o número de repetições D4Z4 é normal, mas uma mutação no gene SMCHD1 no cromossomo 18 causa hipometilação do DNA 3). Raramente, está associado a mutações nos genes DNMT3B ou LRIF1.
Em ambos os tipos, o sinal de poliadenilação no alelo 4qA, que estabiliza o mRNA do DUX4, é uma condição essencial para o desenvolvimento da doença.
Há uma correlação negativa entre o número de repetições D4Z4 e a gravidade da doença. Pacientes com 1 a 3 repetições progridem mais rapidamente para sintomas mais graves 4). A gravidade da tortuosidade dos vasos retinianos também se correlaciona com o tamanho do D4Z4.
O FSHD1 ocorre esporadicamente em 10 a 30% dos casos. No FSHD2, estima-se que cerca de 60% sejam esporádicos. No primeiro caso de FSHD2 relatado na Coreia, foi identificada uma nova mutação frameshift no SMCHD1 (c.3801delG) 3).
O diagnóstico de FSHD é sugerido por características clínicas e história familiar. A confirmação é feita por teste genético.
Southern blot: Método padrão para detectar encurtamento da repetição D4Z4. Sensibilidade 93%, especificidade 98%.
Molecular combing: Possui maior resolução que o Southern blot, superior na detecção de mosaicismo e na discriminação de resultados limítrofes4).
Análise de metilação: A hipometilação na presença do alelo 4qA é evidência diagnóstica de FSHD3).
Sequenciamento completo do exoma: Útil na identificação de mutações no SMCHD1 no diagnóstico de FSHD23).
Eletromiografia: Mostra alterações miogênicas.
Nível sérico de CK: Pode estar ligeiramente elevado.
Biópsia muscular: Mostra alterações inespecíficas. Pode ser observada alteração estrutural da fáscia (aumento da distância entre a membrana da célula muscular e as miofibrilas).
Exame de fundo de olho: Confirmação de tortuosidade vascular retiniana, telangiectasias, hemorragia ou exsudato
Angiografia fluoresceínica (AF) : Essencial para detectar áreas de retina avascular periférica. Alterações vasculares sutis podem passar despercebidas apenas com exame de fundo de olho1)
Atualmente não existe tratamento curativo para FSHD. O manejo da doença baseia-se em terapia de suporte com foco em triagem, reabilitação e tratamento sintomático.
Fotocoagulação a laser: Realizada em áreas retinianas isquêmicas na doença de Coats. O objetivo é a prevenção de complicações neovasculares 1). É aplicada ativamente em casos com alterações exsudativas graves.
Injeção intravítrea de anti-VEGF: Usada para neovascularização retiniana.
Observação: Acompanhamento oftalmológico regular para anormalidades vasculares retinianas ocultas.
Manejo do Segmento Anterior
Prevenção de ceratite de exposição: Use lágrimas artificiais para evitar ressecamento da córnea. Fita adesiva durante o sono ou pomada oftálmica também são eficazes.
Manejo da lagoftalmia: Em casos graves, considere intervenção cirúrgica.
Bruzzone et al. (2023) recomendaram exame oftalmológico regular anual para pacientes adultos com FSHD, incluindo exame de fundo de olho com dilatação pupilar e imagem de retina1). Eles apontaram que áreas avasculares periféricas da retina podem causar neovascularização retiniana em qualquer idade, e que consultar apenas quando os sintomas aparecem é insuficiente.
QCom que frequência os pacientes com FSHD devem realizar exames oftalmológicos?
A
No momento do diagnóstico, realize exame de fundo de olho com dilatação pupilar, e o intervalo de acompanhamento é determinado pela gravidade dos achados iniciais. Mesmo em adultos sem retinopatia vascular, recomenda-se exame pelo menos uma vez ao ano1). Pacientes com baixo número de repetições D4Z4 ou de início precoce necessitam de acompanhamento mais rigoroso.
A fisiopatologia molecular da FSHD se resume à expressão ectópica do gene DUX4.
Na FSHD1, o encurtamento das repetições de macrossatélite D4Z4 em 4q35 (1-10 repetições) leva à hipometilação do DNA. A hipometilação relaxa a estrutura da cromatina, permitindo a transcrição do gene DUX4 contido na última unidade das repetições1). DUX4 é um fator de transcrição da linhagem germinativa, normalmente suprimido em células somáticas. A expressão ectópica de DUX4 em células musculares esqueléticas causa dano celular, resultando em degeneração e atrofia muscular.
No FSHD2, mutações no gene SMCHD1 levam à hipometilação do D4Z4, resultando também na desrepressão do DUX4 3).
Em ambos os casos, o sinal de poliadenilação no alelo 4qA estabiliza o mRNA instável do DUX4, sendo uma condição essencial para o desenvolvimento da doença. Na ausência do alelo 4qA, a proteína DUX4 não é traduzida e os sintomas clínicos não aparecem.
Os mecanismos de toxicidade do DUX4 incluem comprometimento da diferenciação muscular, resposta ao estresse oxidativo, resposta imune e anormalidades no turnover de proteínas 4). Curiosamente, o DUX4 também é detectado no tecido muscular de indivíduos com FSHD assintomáticos diagnosticados geneticamente 1). Isso sugere que fatores epigenéticos podem influenciar o impacto clínico da expressão do DUX4.
O mecanismo da retinopatia vascular não é completamente compreendido. Acredita-se que a desrepressão inadequada de genes envolvidos na função das células musculares lisas vasculares e células endoteliais (como proliferação celular e angiogênese) desempenhe um papel dominante. O mecanismo exato das complicações vasculares associadas à expressão ectópica do DUX4 é desconhecido 1).
7. Pesquisas Recentes e Perspectivas Futuras (Relatórios em Fase de Pesquisa)
ACE-083 é um medicamento que tem como alvo proteínas relacionadas ao TGF-β (activina e miostatina), e ensaios clínicos estão em andamento4). Visa aumentar a massa muscular e restaurar a força muscular.
Terapia com o objetivo de suprimir a expressão de DUX4
Estratégias de silenciamento gênico visando o knockdown de DUX4 ou a inibição de seus alvos a jusante estão sendo avaliadas 4). A aplicação de oligonucleotídeos antissenso como eteplirsen e nusinersen também está sendo considerada. Mais de 300 compostos que inibem a produção da proteína DUX4 foram identificados 4).
Uma ampla gama de abordagens, como medicamentos de moléculas pequenas, terapia gênica e oligonucleotídeos antissenso, está sendo explorada, mas nenhuma alcançou aplicação clínica.
Bruzzone F, Beltraminelli T, Casanova A, Menghini M.. Management of Coats-Like Disease in a Forty-Four-Year-Old Patient with FSHD Type I. Case Rep Ophthalmol. 2023;14(1):250-256. doi:10.1159/000531007. PMID:37383166; PMCID:PMC10294264.
Erdmann H, Abicht A, Becker K. Visual Diagnosis of Facioscapulohumeral Muscular Dystrophy (FSHD). Deutsches Arzteblatt international. 2025;122(8):210. doi:10.3238/arztebl.m2024.0258. PMID:40579967; PMCID:PMC12516207.
Lee JH, Park HJ, Seong MW, Park SS, Choi YC. Two cases of facioscapulohumeral muscular dystrophy 2 in Korea. Yonsei Med J. 2021;62(1):95-98. doi:10.3349/ymj.2021.62.1.95. PMID:33381940; PMCID:PMC7820446.
Xiao T, Yang H, Gan S, Wu L. A pediatric case report and literature review of facioscapulohumeral muscular dystrophy type 1. Medicine. 2021;100(47):e27907.
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