La dystrophie musculaire facio-scapulo-humérale (FSHD) est une maladie musculaire héréditaire progressive caractérisée par une faiblesse des muscles du visage, de la ceinture scapulaire et des bras. C’est la troisième dystrophie musculaire la plus fréquente après les dystrophinopathies et la dystrophie myotonique1). La prévalence est d’environ 1 personne sur 20 000, avec une incidence de 0,3 pour 100 000 personnes rapportée dans une étude néerlandaise. Certains rapports suggèrent une prévalence d’au moins 1:10 0002).
Elle a été décrite pour la première fois en 1886 par deux médecins français. Elle débute généralement avant l’âge de 20 ans et touche également les hommes et les femmes. Les femmes sont souvent diagnostiquées plus tard et ont tendance à présenter des symptômes plus légers. L’espérance de vie est généralement normale2), mais environ 20 % des patients ont besoin d’un fauteuil roulant avant l’âge de 50 ans.
La FSHD affecte principalement les muscles, mais peut également se manifester par des symptômes extra-musculaires tels que la rétinopathie vasculaire, une perte auditive pour les sons aigus, des arythmies cardiaques et l’épilepsie. Cet article se concentre sur les complications ophtalmologiques de la FSHD.
Il existe trois types de FSHD : FSHD1 (plus de 95 % des cas), FSHD2 (moins de 5 %) et FSHD3 (cause génétique non identifiée). Cliniquement, ils sont indiscernables.
QQuels sont les différents types de FSHD ?
A
Il existe trois types : FSHD1, FSHD2 et FSHD3. La FSHD1 représente plus de 95 % des cas et est causée par une contraction des répétitions D4Z4 en 4q35. La FSHD2 est due à des mutations du gène SMCHD1 et représente moins de 5 % des cas. La FSHD3 regroupe les cas dont la cause génétique n’est pas identifiée.
Le principal symptôme subjectif de la FSHD est une faiblesse musculaire progressive.
Faiblesse des muscles du visage : apparition de symptômes tels qu’une expression faciale réduite, incapacité à siffler, difficulté à fermer les yeux fermement.
Difficulté à lever le bras : difficulté à lever le bras au-dessus de l’épaule. C’est le symptôme initial le plus courant.
Scapula alaire : signe caractéristique où l’omoplate se soulève du dos.
Sur le plan ophtalmologique, les anomalies rétiniennes sont souvent infracliniques chez la plupart des patients atteints de FSHD, sans symptômes subjectifs. La baisse de l’acuité visuelle apparaît en cas d’œdème maculaire ou de décollement de rétine exsudatif lié à une maladie de Coats-like1). Une sensation de sécheresse ou de corps étranger due à une fermeture incomplète des paupières peut être ressentie.
Fermeture incomplète des paupières (lagophtalmie) : due à l’atrophie du muscle orbiculaire, les paupières ne se ferment pas complètement, surtout pendant le sommeil. Cela peut entraîner une kératite d’exposition et un ulcère cornéen.
Dégénérescence cornéenne en bande : peut survenir secondairement à une atteinte cornéenne chronique due à la lagophtalmie1).
Amincissement de l’épaisseur cornéenne centrale : la cornée est plus fine par rapport aux groupes témoins sains, et les mesures de la pression intraoculaire seraient plus basses.
Signes rétiniens
Tortuosité des vaisseaux rétiniens : le signe le plus fréquent, observé chez 50 à 75 % des patients. La tortuosité artérielle prédomine.
Zones avasculaires rétiniennes périphériques : modifications ischémiques confirmées par FA.
Hypoplasie fovéolaire : souvent observée.
La maladie de Coats-like survient chez un petit nombre de patients, se manifestant par des télangiectasies capillaires et une rétinopathie exsudative. La progression peut conduire à un décollement de la rétine, une néovascularisation rétinienne et un glaucome néovasculaire. Dans la forme adulte, elle touche davantage les hommes, avec une apparition typique dans les 20 premières années de vie, mais un cas de maladie de Coats-like survenant à 44 ans a également été rapporté 1).
Bruzzone et al. (2023) ont rapporté le cas d’une patiente FSHD1 âgée de 44 ans, sans antécédent ophtalmologique, qui a développé une maladie de Coats-like 1). L’œil gauche présentait des télangiectasies capillaires juxtafovéolaires, un œdème maculaire, des hémorragies punctiformes, des exsudats durs et une ischémie rétinienne périphérique étendue, traités par photocoagulation panrétinienne au laser. Après 12 mois, l’acuité visuelle corrigée restait à 1,0, sans complication néovasculaire.
Dans la FSHD à début précoce, les manifestations extramusculaires sont plus fréquentes. Une revue de la littérature portant sur 324 cas a rapporté une rétinopathie chez 18,2 %, une surdité chez 39,1 %, une déformation vertébrale chez 42,0 % et une dépendance au fauteuil roulant chez 35,1 % 4).
QLes anomalies rétiniennes peuvent-elles être remarquées comme symptôme subjectif ?
A
La plupart des anomalies rétiniennes sont asymptomatiques et difficiles à détecter par le patient lui-même. Sans angiographie à la fluorescéine (FA), les modifications subtiles peuvent facilement passer inaperçues. Une baisse de l’acuité visuelle n’est ressentie qu’en cas d’évolution vers une maladie de type Coats. Un examen ophtalmologique régulier est important.
La FSHD est une maladie épigénétique liée à la répétition D4Z4 à l’extrémité du bras long du chromosome 4 (4q35).
Élément
FSHD1
FSHD2
Fréquence
Plus de 95%
Moins de 5%
Cause
Raccourcissement des répétitions D4Z4 (1 à 10)
Mutation du gène SMCHD1
Mode de transmission
Autosomique dominant
Digénique
Dans la FSHD1, les répétitions D4Z4, présentes en 11 à 100 copies chez les individus sains, sont réduites à moins de 10 copies. Ce raccourcissement entraîne une hypométhylation de l’ADN, conduisant à l’expression ectopique du gène DUX4 normalement réprimé 1). DUX4 est toxique pour les cellules musculaires squelettiques adultes.
Dans la FSHD2, le nombre de répétitions D4Z4 est normal, mais une mutation du gène SMCHD1 sur le chromosome 18 provoque une hypométhylation de l’ADN 3). Rarement, des mutations des gènes DNMT3B ou LRIF1 sont associées.
Dans les deux formes, le signal de polyadénylation sur l’allèle 4qA stabilise l’ARNm de DUX4, condition essentielle au développement de la maladie.
Il existe une corrélation négative entre le nombre de répétitions D4Z4 et la sévérité de la maladie. Les patients avec 1 à 3 répétitions progressent plus rapidement vers des symptômes plus graves 4). La sévérité des tortuosités vasculaires rétiniennes est également corrélée à la taille des répétitions D4Z4.
La FSHD1 est sporadique dans 10 à 30 % des cas. Pour la FSHD2, on estime qu’environ 60 % des cas sont sporadiques. Dans le premier cas de FSHD2 rapporté en Corée, une nouvelle mutation de décalage du cadre de lecture de SMCHD1 (c.3801delG) a été identifiée 3).
Le diagnostic de la FSHD est suggéré par les caractéristiques cliniques et les antécédents familiaux. Le diagnostic de certitude repose sur un test génétique.
Southern blot : méthode standard pour détecter le raccourcissement des répétitions D4Z4. Sensibilité 93 %, spécificité 98 %.
Combing moléculaire : offre une résolution plus élevée que le Southern blot, supérieur pour la détection de mosaïques et la discrimination des résultats limites4).
Analyse de méthylation : une hypométhylation en présence de l’allèle 4qA constitue un argument diagnostique pour la FSHD3).
Analyse de l’exome entier : utile pour identifier les mutations de SMCHD1 dans le diagnostic de FSHD23).
Électromyographie : montre des modifications myogènes.
Taux de CK sérique : peut être légèrement élevé.
Biopsie musculaire : montre des modifications non spécifiques. On observe des altérations structurelles du fascia musculaire (augmentation de la distance entre le sarcolemme et les myofibrilles).
Pour tous les patients atteints de FSHD, un bilan ophtalmologique incluant un examen du fond d’œil sous dilatation pupillaire est recommandé au moment du diagnostic.
Examen à la lampe à fente : évaluation de la fermeture incomplète des paupières, de la dégénérescence cornéenne en bandelette et de la kératite d’exposition
Examen du fond d’œil : vérification de la tortuosité des vaisseaux rétiniens, des télangiectasies, des hémorragies et des exsudats
Angiographie à la fluorescéine (FA) : indispensable pour détecter les zones de non-perfusion rétinienne périphérique. Les modifications vasculaires fines sont facilement négligées lors d’un simple examen du fond d’œil1)
Il n’existe actuellement aucun traitement curatif pour la FSHD. La prise en charge repose sur des soins de soutien comprenant le dépistage, la réadaptation et le traitement symptomatique.
Photocoagulation au laser : réalisée sur les zones rétiniennes ischémiques dans la maladie de Coats. Le but est de prévenir les complications néovasculaires1). Elle est indiquée en cas de modifications exsudatives importantes.
Surveillance : un suivi ophtalmologique régulier est effectué pour les anomalies vasculaires rétiniennes asymptomatiques.
Prise en charge du segment antérieur
Prévention de la kératite d’exposition : instillation de larmes artificielles pour prévenir la sécheresse cornéenne. Le taping nocturne et l’utilisation de pommades ophtalmiques sont également efficaces.
Prise en charge de la fermeture incomplète des paupières : pour les cas graves de lagophtalmie, envisager une intervention chirurgicale.
Bruzzone et al. (2023) ont recommandé un examen ophtalmologique régulier comprenant un fond d’œil sous dilatation et une imagerie rétinienne une fois par an chez les patients adultes atteints de FSHD1). Ils soulignent que les zones avasculaires rétiniennes périphériques peuvent provoquer une néovascularisation rétinienne à tout âge, et qu’une consultation uniquement en cas de symptômes est insuffisante.
QÀ quelle fréquence les patients atteints de FSHD doivent-ils subir un examen ophtalmologique ?
A
Lors du diagnostic, un examen du fond d’œil sous dilatation pupillaire est réalisé, et l’intervalle de suivi est déterminé en fonction de la sévérité des premières observations. Même chez les adultes sans rétinopathie, un examen au moins une fois par an est recommandé1). Les patients avec un faible nombre de répétitions D4Z4 ou ceux atteints de la forme précoce nécessitent une surveillance plus attentive.
La physiopathologie moléculaire de la FSHD se résume à l’expression ectopique du gène DUX4.
Dans la FSHD1, le raccourcissement (1 à 10 répétitions) de la séquence répétée macrosatellite D4Z4 en 4q35 entraîne une hypométhylation de l’ADN. Cette hypométhylation relâche la structure de la chromatine, permettant la transcription du gène DUX4 contenu dans la dernière unité de la répétition1). DUX4 est normalement un facteur de transcription de la lignée germinale, réprimé dans les cellules somatiques. L’expression ectopique de DUX4 dans les cellules musculaires squelettiques provoque des lésions cellulaires, conduisant à la dégénérescence et à l’atrophie musculaires.
Dans le FSHD2, les mutations du gène SMCHD1 entraînent une hypométhylation de D4Z4, ce qui provoque également la dérépression de DUX43).
Dans les deux cas, le signal de polyadénylation sur l’allèle 4qA stabilise l’ARNm instable de DUX4, condition essentielle au développement de la maladie. En l’absence de l’allèle 4qA, la protéine DUX4 n’est pas traduite et les symptômes cliniques n’apparaissent pas.
Les mécanismes toxiques de DUX4 impliqueraient des perturbations de la différenciation musculaire, du stress oxydatif, de la réponse immunitaire et du renouvellement des protéines4). Fait intéressant, DUX4 est également détecté dans le tissu musculaire de sujets FSHD asymptomatiques diagnostiqués génétiquement1). Cela suggère que des modulateurs épigénétiques pourraient influencer l’impact clinique de l’expression de DUX4.
Le mécanisme pathogénique de la rétinopathie n’est pas entièrement élucidé. On pense qu’une levée d’inhibition inappropriée de gènes impliqués dans la fonction des cellules musculaires lisses vasculaires et des cellules endothéliales (telles que la prolifération cellulaire et l’angiogenèse) joue un rôle prédominant. Le mécanisme exact des complications vasculaires associées à l’expression ectopique de DUX4 reste inconnu1).
7. Recherches récentes et perspectives futures (rapports en phase de recherche)
L’ACE-083 est un médicament ciblant les protéines liées au TGF-β (activine et myostatine), et des essais cliniques sont en cours4). Il vise à augmenter la masse musculaire et à restaurer la force musculaire.
Traitements visant à supprimer l’expression de DUX4
Des stratégies de silençage génique ciblant le knockdown de DUX4 ou l’inhibition de ses cibles en aval sont évaluées4). L’application d’oligonucléotides antisens tels que l’eteplirsen et le nusinersen est également étudiée. Plus de 300 composés inhibant la production de la protéine DUX4 ont été identifiés4).
De nombreuses approches, notamment les petites molécules, la thérapie génique et les oligonucléotides antisens, sont explorées, mais aucune n’a encore atteint une application clinique.
Bruzzone F, Beltraminelli T, Casanova A, Menghini M.. Management of Coats-Like Disease in a Forty-Four-Year-Old Patient with FSHD Type I. Case Rep Ophthalmol. 2023;14(1):250-256. doi:10.1159/000531007. PMID:37383166; PMCID:PMC10294264.
Erdmann H, Abicht A, Becker K. Visual Diagnosis of Facioscapulohumeral Muscular Dystrophy (FSHD). Deutsches Arzteblatt international. 2025;122(8):210. doi:10.3238/arztebl.m2024.0258. PMID:40579967; PMCID:PMC12516207.
Lee JH, Park HJ, Seong MW, Park SS, Choi YC. Two cases of facioscapulohumeral muscular dystrophy 2 in Korea. Yonsei Med J. 2021;62(1):95-98. doi:10.3349/ymj.2021.62.1.95. PMID:33381940; PMCID:PMC7820446.
Xiao T, Yang H, Gan S, Wu L. A pediatric case report and literature review of facioscapulohumeral muscular dystrophy type 1. Medicine. 2021;100(47):e27907.
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