پرش به محتوا
Lumic Lumic: دانشنامه چشم‌پزشکی
شبکیه و زجاجیه

顔面肩甲上腕型筋ジストロフィーの眼科的症状

1. 顔面肩甲上腕型筋ジストロフィーの眼科的症状とは

Section titled “1. 顔面肩甲上腕型筋ジストロフィーの眼科的症状とは”

顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー（facioscapulohumeral muscular dystrophy; FSHD）は、顔面・肩甲帯・上腕の筋力低下を特徴とする進行性の遺伝性筋疾患である。ジストロフィノパチーおよび筋強直性ジストロフィーに次いで3番目に頻度が高い1)。有病率は約20,000人に1人、オランダの研究では10万人あたり0.3人の発生率が報告されている。少なくとも1:10,000の有病率とする報告もある2)。

1886年にフランス人医師2名によって初めて報告された。通常は20代までに発症し、男女同等に罹患する。女性は高齢での診断が多く、症状も軽い傾向がある。平均余命は通常と同等であるが2)、50歳までに約20%の患者が車椅子を要する。

FSHDは筋肉が主な病変部位であるが、筋外症状として網膜血管症・高周波音の難聴・心不整脈・てんかんなどを合併しうる。本記事ではFSHDにおける眼科的合併症を中心に解説する。

FSHD1（全症例の95%以上）、FSHD2（5%未満）、遺伝的原因未特定のFSHD3の3型が存在する。いずれも臨床的には区別がつかない。

Q FSHDにはどのような型があるか？
A

FSHD1・FSHD2・FSHD3の3型がある。FSHD1が全体の95%以上を占め、4q35のD4Z4反復配列短縮が原因である。FSHD2はSMCHD1遺伝子変異が原因で5%未満を占める。FSHD3は遺伝的原因が未特定の症例である。

2. 主な症状と臨床所見

Section titled “2. 主な症状と臨床所見”

自覚症状

Section titled “自覚症状”

FSHDの主要な自覚症状は進行性の筋力低下である。

  • 顔面筋脱力：表情が乏しくなり、口笛が吹けない、強く閉眼できないなどの症状が出現する。
  • 上肢挙上困難：肩より上に腕を上げることが困難になる。最も一般的な初発症状である。
  • 翼状肩甲：肩甲骨が背中から浮き上がる特徴的な所見である。

眼科的には多くのFSHD患者で網膜異常は不顕性であり、自覚症状を欠く。視力低下はCoats様疾患による黄斑浮腫や滲出性網膜剥離が生じた場合に出現する1)。閉瞼不全に伴う乾燥感・異物感は自覚されうる。

臨床所見

Section titled “臨床所見”

全身の臨床的特徴

Section titled “全身の臨床的特徴”

以下の所見がFSHDの診断を支持する。

  • Poly-hill sign：肩周囲の筋萎縮パターンを反映する特徴的外観2)
  • Popeye arm：上腕筋萎縮と前腕筋温存による外観2)
  • 翼状肩甲：肩甲帯筋の脱力により肩甲骨が突出する
  • 睫毛徴候：強く閉眼しても睫毛が隠れない
  • 左右非対称の筋力低下：FSHDに特徴的である

眼科的臨床所見

Section titled “眼科的臨床所見”

前眼部所見

閉瞼不全（兎眼）：眼輪筋の萎縮により、特に睡眠中に眼瞼が完全に閉じない。露出性角膜炎・角膜潰瘍の原因となる。

帯状角膜変性：兎眼による慢性的な角膜障害に続発しうる1)。

中心角膜厚の菲薄化：健常対照群と比較して角膜が薄く、眼圧測定値が低いとの報告がある。

網膜所見

網膜血管蛇行：最も頻度の高い所見。患者の50〜75%に認められる。動脈の蛇行が主体である。

毛細血管拡張・微小血管瘤：蛍光眼底造影（FA）で検出される。

周辺部網膜無血管野：FAで確認される虚血性変化である。

中心窩低形成：しばしば認められる。

Coats様疾患は少数の患者に発症し、毛細血管拡張と滲出性網膜症を呈する。進行すると網膜剥離・網膜新生血管・新生血管緑内障に至る。成人発症型では男性に多く、生後20年以内の発症が典型的であるが、44歳で初めてCoats様疾患を発症した症例も報告されている1)。

Bruzzoneら（2023）は、44歳女性のFSHD1患者において、過去の眼科歴が正常であったにもかかわらずCoats様疾患を発症した症例を報告した1)。左眼に傍中心窩の毛細血管拡張、黄斑浮腫、点状出血、硬性白斑および広範な周辺部網膜虚血を認め、汎網膜レーザー光凝固術を施行した。12ヶ月後も矯正視力1.0を維持し、新生血管合併症は認められなかった。

早期発症FSHDでは筋外症状がより高頻度に出現する。324例の文献レビューでは、網膜症18.2%、難聴39.1%、脊柱変形42.0%、車椅子依存35.1%であった4)。

Q 網膜の異常は自覚症状として気づけるか？
A

大部分の網膜異常は不顕性であり、患者自身が気づくことは困難である。フルオレセイン蛍光眼底造影（FA）なしでは微細な変化を見落としやすい。Coats様疾患に進展した場合に視力低下として自覚される。定期的な眼科検査が重要である。

3. 原因とリスク要因

Section titled “3. 原因とリスク要因”

FSHDは第4染色体長腕末端（4q35）のD4Z4反復配列に関連するエピジェネティックな疾患である。

項目FSHD1FSHD2
頻度95%以上5%未満
原因D4Z4反復の短縮（1〜10個）SMCHD1遺伝子変異
遺伝形式常染色体優性二遺伝子性

FSHD1では、健常者に11〜100個存在するD4Z4反復配列が10個未満に短縮する。この短縮がDNAの低メチル化を招き、通常は抑制されているDUX4遺伝子が異所性に発現する1)。DUX4は成人の骨格筋細胞に対して毒性を有する。

FSHD2では、D4Z4反復数は正常であるが、第18染色体上のSMCHD1遺伝子変異によりDNA低メチル化が生じる3)。まれにDNMT3B遺伝子やLRIF1遺伝子の変異を伴う。

いずれの型でも、4qAアレル上のポリアデニル化シグナルがDUX4 mRNAを安定化させることが発症の必須条件である。

D4Z4反復数と疾患重症度には負の相関がある。反復数1〜3個の患者はより重篤な症状への進行が速い4)。網膜血管蛇行の重症度もD4Z4サイズと相関する。

FSHD1は10〜30%で孤発例が生じる。FSHD2では約60%が孤発例と推定されている。韓国で初めて報告されたFSHD2症例では、新規のSMCHD1フレームシフト変異（c.3801delG）が同定された3)。

4. روش‌های تشخیص و آزمایش

Section titled “4. روش‌های تشخیص و آزمایش”

تشخیص سیستمیک

Section titled “تشخیص سیستمیک”

تشخیص FSHD بر اساس ویژگی‌های بالینی و سابقه خانوادگی مطرح می‌شود. تشخیص قطعی با آزمایش ژنتیکی انجام می‌شود.

  • روش سادرن بلات: روش استاندارد برای تشخیص کوتاه شدن توالی تکراری D4Z4 است. حساسیت ۹۳٪ و ویژگی ۹۸٪.
  • روش شانه‌زنی مولکولی: وضوح بالاتری نسبت به سادرن بلات دارد و در تشخیص موزائیسم و تفسیر نتایج مرزی برتر است4).
  • تحلیل متیلاسیون: هیپومتیلاسیون در حضور آلل 4qA مبنای تشخیص FSHD است3).
  • تجزیه و تحلیل کل اگزوم: در تشخیص FSHD2 برای شناسایی جهش SMCHD1 مفید است3).
  • الکترومیوگرافی: تغییرات میوژنیک را نشان می‌دهد.
  • سطح CK سرم: ممکن است کمی افزایش یابد.
  • بیوپسی عضله: تغییرات غیراختصاصی را نشان می‌دهد. تغییرات ساختاری غشای عضله (افزایش فاصله بین غشای سلول عضلانی و میوفیبریل‌ها) مشاهده می‌شود.

معاینه چشم

Section titled “معاینه چشم”

برای همه بیماران FSHD، ارزیابی چشم پزشکی شامل معاینه فوندوس با مردمک گشاد شده در زمان تشخیص توصیه می‌شود.

  • معاینه با لامپ شکاف: ارزیابی بسته نشدن کامل پلک، دژنراسیون قرنیه نواری، کراتیت اکسپوژر
  • معاینه فوندوس: بررسی پیچ خوردگی عروق شبکیه، گشاد شدن مویرگ‌ها، خونریزی و ترشحات
  • آنژیوگرافی فلورسین (FA): برای تشخیص نواحی بدون عروق شبکیه محیطی ضروری است. تغییرات عروقی ظریف ممکن است با معاینه فوندوس نادیده گرفته شوند1)
  • توموگرافی انسجام نوری (OCT): ارزیابی کمی ادم ماکولا

تشخیص افتراقی

Section titled “تشخیص افتراقی”

در تشخیص افتراقی یافته‌های میکروواسکولار شبکیه، موارد زیر در نظر گرفته می‌شوند.

۵. روش‌های درمانی استاندارد

Section titled “۵. روش‌های درمانی استاندارد”

در حال حاضر درمان قطعی برای FSHD وجود ندارد. مدیریت بیماری بر اساس مراقبت‌های حمایتی شامل غربالگری، توانبخشی و درمان علامتی است.

درمان چشمی

Section titled “درمان چشمی”

درمان شبکیه

فوتوکواگولاسیون لیزری: برای نواحی ایسکمیک شبکیه در بیماری شبه کوتس انجام می‌شود. هدف پیشگیری از عوارض نئوواسکولار است1). در موارد با تغییرات اگزوداتیو شدید، به طور فعال انجام می‌شود.

تزریق داخل زجاجیه‌ای آنتی‌VEGF: برای نئوواسکولاریزاسیون شبکیه استفاده می‌شود.

پیگیری: برای ناهنجاری‌های عروق شبکیه بدون علامت، پیگیری منظم چشم‌پزشکی انجام می‌شود.

مدیریت بخش قدامی چشم

پیشگیری از کراتیت ناشی از قرار گرفتن قرنیه: با استفاده از اشک مصنوعی از خشکی قرنیه جلوگیری کنید. استفاده از نوار چسب در هنگام خواب و پماد چشمی نیز مؤثر است.

مدیریت ناتوانی در بستن پلک: در موارد لاگوفتالموس شدید، مداخله جراحی در نظر گرفته می‌شود.

مدیریت سیستمیک

Section titled “مدیریت سیستمیک”
  • توانبخشی: حفظ قدرت عضلانی و دامنه حرکتی مفاصل
  • وسایل کمکی: استفاده از بریس مچ پا و اسکوتر
  • جراحی بدشکلی ستون فقرات: در صورت لزوم مداخله ارتوپدی انجام می‌شود
  • مدیریت درد: ترکیب فیزیوتراپی و دارودرمانی
  • پایش عملکرد تنفسی: در موارد پیشرفته به اختلال عضلات تنفسی توجه شود
  • مدیریت کم‌شنوایی: درمان استاندارد برای کم‌شنوایی حسی-عصبی انجام می‌شود4)

توصیه به پیگیری چشم‌پزشکی

Section titled “توصیه به پیگیری چشم‌پزشکی”

Bruzzone و همکاران (2023) معاینه منظم چشم‌پزشکی شامل معاینه فوندوس با گشاد کردن مردمک و تصویربرداری شبکیه را سالی یک بار برای بیماران بزرگسال FSHD توصیه کردند1). آن‌ها اشاره کردند که مناطق بدون عروق شبکیه محیطی می‌توانند در هر سنی باعث ایجاد عروق جدید شبکیه شوند و مراجعه فقط در زمان بروز علائم کافی نیست.

Q بیماران FSHD هر چند وقت یک بار باید معاینه چشم شوند؟
A

در زمان تشخیص، معاینه ته چشم با گشاد کردن مردمک انجام می‌شود و فواصل پیگیری بر اساس شدت یافته‌های اولیه تعیین می‌گردد. حتی در بزرگسالان بدون رتینوپاتی، حداقل یک بار در سال معاینه توصیه می‌شود1). در بیماران با تعداد تکرار D4Z4 کمتر یا نوع زودرس، پیگیری دقیق‌تری لازم است.

۶. پاتوفیزیولوژی و مکانیسم دقیق بیماری

Section titled “۶. پاتوفیزیولوژی و مکانیسم دقیق بیماری”

پاتولوژی مولکولی FSHD به بیان نابجای ژن DUX4 خلاصه می‌شود.

در FSHD1، کوتاه شدن تکرارهای ماهواره‌ای بزرگ D4Z4 در ناحیه 4q35 (۱ تا ۱۰ تکرار) منجر به هیپومتیلاسیون DNA می‌شود. هیپومتیلاسیون باعث شل شدن ساختار کروماتین شده و ژن DUX4 که در آخرین واحد تکرار قرار دارد، رونویسی می‌شود1). DUX4 در اصل یک فاکتور رونویسی در سلول‌های زایا است و در سلول‌های سوماتیک سرکوب می‌شود. بیان نابجای DUX4 در سلول‌های عضلانی اسکلتی باعث آسیب سلولی و در نتیجه دژنراسیون و آتروفی عضلانی می‌شود.

در FSHD2، جهش در ژن SMCHD1 منجر به هیپومتیلاسیون D4Z4 شده و به طور مشابه، سرکوب DUX4 از بین می‌رود 3).

در هر دو مورد، سیگنال پلی‌آدنیلاسیون روی آلل 4qA برای تثبیت mRNA ناپایدار DUX4 شرط ضروری بروز بیماری است. در غیاب آلل 4qA، پروتئین DUX4 ترجمه نمی‌شود و علائم بالینی ظاهر نمی‌شوند.

مکانیسم سمیت DUX4 شامل اختلال در تمایز عضلانی، پاسخ استرس اکسیداتیو، پاسخ ایمنی و ناهنجاری در چرخه پروتئین‌ها است 4). جالب توجه است که DUX4 در بافت عضلانی افراد مبتلا به FSHD که از نظر ژنتیکی تشخیص داده شده‌اند اما بدون علامت هستند نیز یافت می‌شود 1). این موضوع نشان می‌دهد که عوامل اپی‌ژنتیکی ممکن است تأثیر بالینی بیان DUX4 را تعیین کنند.

مکانیسم ایجاد واسکولوپاتی شبکیه به طور کامل شناخته نشده است. تصور می‌شود که سرکوب‌زدایی نامناسب از ژن‌های دخیل در عملکرد سلول‌های عضله صاف عروق و سلول‌های اندوتلیال (مانند تکثیر سلولی و رگ‌زایی) نقش غالب دارد. مکانیسم دقیق عوارض عروقی مرتبط با بیان نابجای DUX4 ناشناخته است1).

7. تحقیقات جدید و چشم‌انداز آینده (گزارش‌های مرحله تحقیقاتی)

Section titled “7. تحقیقات جدید و چشم‌انداز آینده (گزارش‌های مرحله تحقیقاتی)”

استراتژی‌های درمانی آینده برای FSHD عمدتاً به دو دسته تقسیم می‌شوند.

درمان با هدف افزایش قدرت عضلانی

Section titled “درمان با هدف افزایش قدرت عضلانی”

ACE-083 یک داروی درمانی است که پروتئین‌های مرتبط با TGF-β (اکتیوین و میوستاتین) را هدف قرار می‌دهد و کارآزمایی بالینی آن در حال انجام است4). هدف آن افزایش توده عضلانی و بازیابی قدرت عضلانی است.

درمان با هدف سرکوب بیان DUX4

Section titled “درمان با هدف سرکوب بیان DUX4”

استراتژی‌های خاموش‌سازی ژن با هدف ناک‌داون DUX4 یا مهار اهداف پایین‌دستی آن در حال ارزیابی هستند4). کاربرد الیگونوکلئوتیدهای آنتی‌سنس مانند eteplirsen و nusinersen نیز بررسی شده است. بیش از 300 ترکیب که تولید پروتئین DUX4 را مهار می‌کنند شناسایی شده‌اند4).

رویکردهای متنوعی از جمله داروهای مولکول کوچک، ژن درمانی و الیگونوکلئوتیدهای آنتی‌سنس در حال بررسی هستند، اما هیچ‌کدام به کاربرد بالینی نرسیده‌اند.

۸. منابع

Section titled “۸. منابع”
  1. Bruzzone F, Beltraminelli T, Casanova A, Menghini M.. Management of Coats-Like Disease in a Forty-Four-Year-Old Patient with FSHD Type I. Case Rep Ophthalmol. 2023;14(1):250-256. doi:10.1159/000531007. PMID:37383166; PMCID:PMC10294264.
  2. Erdmann H, Abicht A, Becker K. Visual Diagnosis of Facioscapulohumeral Muscular Dystrophy (FSHD). Deutsches Arzteblatt international. 2025;122(8):210. doi:10.3238/arztebl.m2024.0258. PMID:40579967; PMCID:PMC12516207.
  3. Lee JH, Park HJ, Seong MW, Park SS, Choi YC. Two cases of facioscapulohumeral muscular dystrophy 2 in Korea. Yonsei Med J. 2021;62(1):95-98. doi:10.3349/ymj.2021.62.1.95. PMID:33381940; PMCID:PMC7820446.
  4. Xiao T, Yang H, Gan S, Wu L. A pediatric case report and literature review of facioscapulohumeral muscular dystrophy type 1. Medicine. 2021;100(47):e27907.

متن مقاله را کپی کنید و در دستیار هوش مصنوعی دلخواه خود بچسبانید.