Sintomi oculari della distrofia muscolare facioscapolo-omerale

Punti chiave a colpo d’occhio

La distrofia muscolare facio-scapolo-omerale (FSHD) è la terza distrofia muscolare più frequente, con una prevalenza di circa 1 persona su 20.000.
La retinopatia vascolare è uno dei sintomi extramuscolari più frequenti, presente in circa il 50-75% dei pazienti.
La maggior parte dei reperti retinici sono asintomatici, ma raramente possono evolvere in una malattia simil-Coats e minacciare la vista.
L’incapacità di chiudere completamente le palpebre a causa dell’atrofia del muscolo orbicolare provoca complicazioni del segmento anteriore (cheratite da esposizione).
La gravità della tortuosità dei vasi retinici è correlata alla dimensione della ripetizione D4Z4.
Non esiste una terapia curativa; la gestione oftalmologica si basa principalmente su trattamenti sintomatici come la fotocoagulazione laser e la terapia anti-VEGF.
Per tutti i pazienti con FSHD si raccomanda un esame del fondo oculare in midriasi al momento della diagnosi e un follow-up oftalmologico regolare.

1. Sintomi oculari della distrofia muscolare facio-scapolo-omerale

La distrofia muscolare facio-scapolo-omerale (FSHD) è una malattia muscolare ereditaria progressiva caratterizzata da debolezza dei muscoli facciali, del cingolo scapolare e delle braccia. È la terza distrofia muscolare più comune dopo la distrofinopatia e la distrofia miotonica ¹⁾. La prevalenza è di circa 1 su 20.000 persone; uno studio olandese riporta un’incidenza di 0,3 per 100.000 abitanti. Alcune fonti riportano una prevalenza di almeno 1:10.000 ²⁾.

Fu descritta per la prima volta nel 1886 da due medici francesi. Di solito esordisce entro i 20 anni e colpisce equamente uomini e donne. Le donne tendono a essere diagnosticate in età più avanzata e presentano sintomi più lievi. L’aspettativa di vita è generalmente normale ²⁾, ma circa il 20% dei pazienti necessita di una sedia a rotelle entro i 50 anni.

La FSHD colpisce principalmente i muscoli, ma può presentare manifestazioni extramuscolari come retinopatia vascolare, perdita dell’udito per le alte frequenze, aritmie cardiache ed epilessia. Questo articolo si concentra sulle complicanze oculari della FSHD.

Esistono tre tipi di FSHD: FSHD1 (oltre il 95% dei casi), FSHD2 (meno del 5%) e FSHD3 (causa genetica non identificata). Clinicamente non sono distinguibili.

Q Quali sono i tipi di FSHD?

Esistono tre tipi: FSHD1, FSHD2 e FSHD3. La FSHD1 rappresenta oltre il 95% dei casi ed è causata da una contrazione delle ripetizioni D4Z4 in 4q35. La FSHD2 è causata da mutazioni del gene SMCHD1 e rappresenta meno del 5%. La FSHD3 comprende casi con causa genetica non identificata.

2. Principali sintomi e segni clinici

Sintomi soggettivi

Il principale sintomo soggettivo della FSHD è la debolezza muscolare progressiva.

Debolezza dei muscoli facciali: compaiono sintomi come espressione facciale ridotta, incapacità di fischiare e difficoltà a chiudere gli occhi con forza.
Difficoltà a sollevare le braccia: diventa difficile alzare le braccia sopra le spalle. È il sintomo iniziale più comune.
Scapola alata: segno caratteristico in cui la scapola si solleva dalla schiena.

Dal punto di vista oftalmologico, in molti pazienti con FSHD le anomalie retiniche sono asintomatiche e non causano disturbi soggettivi. La riduzione dell’acuità visiva si manifesta in caso di edema maculare o distacco retinico essudativo dovuti a malattia simil-Coats ¹⁾. Possono essere avvertiti secchezza e sensazione di corpo estraneo a causa della chiusura palpebrale incompleta.

Reperti clinici

Caratteristiche cliniche sistemiche

I seguenti reperti supportano la diagnosi di FSHD.

Segno di Poly-hill: aspetto caratteristico che riflette il pattern di atrofia muscolare intorno alla spalla²⁾
Braccio di Popeye: aspetto dovuto all’atrofia del muscolo brachiale e al risparmio dell’avambraccio²⁾
Scapola alata: protrusione della scapola dovuta a debolezza dei muscoli del cingolo scapolare
Segno delle ciglia: le ciglia non sono nascoste anche quando si chiudono gli occhi con forza
Debolezza muscolare asimmetrica: caratteristica della FSHD

Reperti clinici oftalmologici

Reperti del segmento anteriore

Lagoftalmo (occhio di lepre): l’atrofia del muscolo orbicolare impedisce la chiusura completa delle palpebre, specialmente durante il sonno. Può causare cheratite da esposizione e ulcera corneale.

Degenerazione corneale a bandelletta: può essere secondaria al danno corneale cronico da lagoftalmo ¹⁾.

Assottigliamento dello spessore corneale centrale: la cornea è più sottile rispetto ai controlli sani, con conseguente possibile sottostima della pressione intraoculare.

Reperti retinici

Tortuosità dei vasi retinici: il reperto più frequente. Presente nel 50-75% dei pazienti. Predomina la tortuosità arteriosa.

Telangectasie e microaneurismi: rilevati mediante angiografia con fluoresceina (FA).

Aree di non perfusione retinica periferica: alterazioni ischemiche confermate dalla FA.

中心窩低形成：しばしば認められる。

Coats様疾患は少数の患者に発症し、毛細血管拡張と滲出性網膜症を呈する。進行すると網膜剥離・網膜新生血管・新生血管緑内障に至る。成人発症型では男性に多く、生後20年以内の発症が典型的であるが、44歳で初めてCoats様疾患を発症した症例も報告されている¹⁾。

Bruzzoneら（2023）は、44歳女性のFSHD1患者において、過去の眼科歴が正常であったにもかかわらずCoats様疾患を発症した症例を報告した¹⁾。左眼に傍中心窩の毛細血管拡張、黄斑浮腫、点状出血、硬性白斑および広範な周辺部網膜虚血を認め、汎網膜レーザー光凝固術を施行した。12ヶ月後も矯正視力1.0を維持し、新生血管合併症は認められなかった。

早期発症FSHDでは筋外症状がより高頻度に出現する。324例の文献レビューでは、網膜症18.2%、難聴39.1%、脊柱変形42.0%、車椅子依存35.1%であった⁴⁾。

Q 網膜の異常は自覚症状として気づけるか？

大部分の網膜異常は不顕性であり、患者自身が気づくことは困難である。フルオレセイン蛍光眼底造影（FA）なしでは微細な変化を見落としやすい。Coats様疾患に進展した場合に視力低下として自覚される。定期的な眼科検査が重要である。

3. Causaとリスク要因

FSHDは第4染色体長腕末端（4q35）のD4Z4反復配列に関連するエピジェネティックな疾患である。

項目	FSHD1	FSHD2
頻度	95%以上	5%未満
原因	Accorciamento delle ripetizioni D4Z4 (da 1 a 10)	Mutazione del gene SMCHD1
Modalità di trasmissione	Autosomica dominante	Digenica

FSHD1では、健常者に11〜100個存在するD4Z4反復配列が10個未満に短縮する。この短縮がDNAの低メチル化を招き、通常は抑制されているDUX4遺伝子が異所性に発現する¹⁾。DUX4は成人の骨格筋細胞に対して毒性を有する。

FSHD2では、D4Z4反復数は正常であるが、第18染色体上のSMCHD1遺伝子変異によりDNA低メチル化が生じる³⁾。まれにDNMT3B遺伝子やLRIF1遺伝子の変異を伴う。

いずれの型でも、4qAアレル上のポリアデニル化シグナルがDUX4 mRNAを安定化させることが発症の必須条件である。

D4Z4反復数と疾患重症度には負の相関がある。反復数1〜3個の患者はより重篤な症状への進行が速い⁴⁾。網膜血管蛇行の重症度もD4Z4サイズと相関する。

FSHD1は10〜30%で孤発例が生じる。FSHD2では約60%が孤発例と推定されている。韓国で初めて報告されたFSHD2症例では、新規のSMCHD1フレームシフト変異（c.3801delG）が同定された³⁾。

4. 診断と検査方法

全身的な診断

FSHDの診断は臨床的特徴と家族歴から示唆される。確定診断は遺伝子検査による。

サザンブロット法：D4Z4反復配列の短縮を検出する標準的検査法である。感度93%、特異度98%。
分子コーミング法：サザンブロットより高い解像度を持ち、モザイクの検出や境界域の結果の判別に優れる⁴⁾。
メチル化解析：4qAアレル存在下での低メチル化はFSHDの診断根拠となる³⁾。
全エクソーム解析：FSHD2の診断においてSMCHD1変異の同定に有用である³⁾。
筋電図：筋原性変化を示す。
血清CK値：軽度上昇することがある。
筋生検：非特異的変化を示す。筋膜の構造変化（筋細胞膜と筋原線維の距離増大）がみられる。

眼科検査

すべてのFSHD患者に対し、診断時に散瞳下眼底検査を含む眼科評価が推奨される。

細隙灯顕微鏡検査：閉瞼不全・帯状角膜変性・露出性角膜炎の評価
眼底検査：網膜血管蛇行、毛細血管拡張、出血・滲出の確認
フルオレセイン蛍光眼底造影（FA）：周辺部網膜無血管野の検出に不可欠。微細な血管変化は眼底検査のみでは見落とされやすい¹⁾
光干渉断層計（OCT）：黄斑浮腫の定量的評価

鑑別診断

網膜微小血管所見の鑑別として以下を考慮する。

糖尿病網膜症・網膜静脈閉塞症・高血圧網膜症：より一般的な網膜微小血管障害
家族性滲出性硝子体網膜症（FEVR）：網膜毛細血管拡張・滲出を呈する遺伝性疾患
未熟児網膜症・ノーリー病・イールズ病：網膜血管異常を示す疾患群
筋強直性ジストロフィー・肢帯型筋ジストロフィー：類似の筋力低下パターン

5. 標準的な治療法

FSHDに対する根治的治療法は現時点で存在しない。疾患管理はスクリーニング・リハビリテーション・対症療法を中心とした支持療法に基づく。

眼科的治療

網膜治療

レーザー光凝固術：Coats様疾患における虚血性網膜領域に対して施行する。新生血管合併症の予防が目的である¹⁾。渗出性変化が強い症例では積極的に実施する。

抗VEGF硝子体内注射：網膜新生血管に対して使用される。

経過観察：不顕性の網膜血管異常に対しては定期的な眼科フォローアップを行う。

前眼部管理

露出性角膜炎の予防：人工涙液の点眼により角膜の乾燥を防ぐ。就寝時のテーピングや眼軟膏の使用も有効である。

閉瞼不全の管理：重度の兎眼に対しては外科的介入を検討する。

全身的管理

リハビリテーション：筋力維持と関節可動域の保持
補助装具：足関節装具やスクーターの活用
脊柱変形の手術治療：必要に応じて整形外科的介入を行う
疼痛管理：理学療法と薬物療法の併用
呼吸機能モニタリング：進行例では呼吸筋障害に注意する
難聴への対応：感音性難聴に対する標準的治療を行う⁴⁾

眼科フォローアップの推奨

Bruzzoneら（2023）は、成人FSHD患者に対し年1回の散瞳下眼底検査と網膜画像検査を含む定期的眼科検診を推奨した¹⁾。周辺部網膜無血管野はいかなる年齢でも網膜新生血管を引き起こす可能性があり、症状出現時のみの受診では不十分であると指摘している。

Q FSHD患者はどのくらいの頻度で眼科検査を受けるべきか？

診断時に散瞳下眼底検査を受け、初回所見の重症度に応じてフォローアップ間隔を決定する。網膜血管症がない成人でも少なくとも年1回の検査が推奨される¹⁾。D4Z4反復数が少ない患者や早期発症型では、より慎重な経過観察が必要である。

6. 病態生理学・詳細な発症機序

FSHDの分子病態はDUX4遺伝子の異所性発現に集約される。

FSHD1では、4q35のD4Z4マクロサテライト反復配列の短縮（1〜10個）がDNA低メチル化を招く。低メチル化によりクロマチン構造が弛緩し、反復配列の最後のユニットに含まれるDUX4遺伝子が転写されるようになる¹⁾。DUX4は本来、生殖細胞系列の転写因子であり、体細胞では抑制されている。骨格筋細胞でのDUX4の異所性発現が細胞傷害を引き起こし、筋変性・筋萎縮の原因となる。

FSHD2では、SMCHD1遺伝子の変異がD4Z4の低メチル化をもたらし、同様にDUX4の脱抑制が生じる³⁾。

いずれの場合も、4qAアレル上のポリアデニル化シグナルが不安定なDUX4 mRNAを安定化させることが発症の必須条件である。4qAアレルを欠く場合にはDUX4タンパク質が翻訳されず、臨床症状は出現しない。

DUX4の毒性メカニズムとしては、筋分化の障害、酸化ストレス応答、免疫応答、タンパク質代謝回転の異常が関与するとされる⁴⁾。興味深いことに、DUX4は遺伝学的に診断された無症候のFSHD被験者の筋組織からも検出される¹⁾。このことはエピジェネティック修飾因子がDUX4発現の臨床的影響を左右する可能性を示唆する。

網膜血管症の発症機序は完全には解明されていない。血管平滑筋や内皮細胞の機能（細胞増殖・血管新生など）に関与する遺伝子の不適切な抑制解除が支配的な役割を果たすと考えられている。DUX4の異所性発現が関連する血管合併症の正確なメカニズムは未解明である¹⁾。

7. 最新の研究と今後の展望（研究段階の報告）

FSHDに対する将来的な治療戦略は大きく2つに分類される。

筋力増強を目指す治療

ACE-083はTGF-β関連タンパク質（アクチビンとミオスタチン）を標的とする治療薬であり、臨床試験が進行中である⁴⁾。筋量の増加や筋力の回復を目指す。

DUX4の発現抑制を目指す治療

DUX4のノックダウンや下流ターゲットの抑制を目的とした遺伝子サイレンシング戦略が評価されている⁴⁾。eteplirsenやnusinersenなどのアンチセンスオリゴヌクレオチドの応用も検討されている。DUX4タンパク質産生を阻害する300以上の化合物が同定されている⁴⁾。

低分子薬・遺伝子治療・アンチセンスオリゴヌクレオチドなど多岐にわたるアプローチが模索されているが、いずれも臨床応用には至っていない。

8. 参考文献

Bruzzone F, Beltraminelli T, Casanova A, Menghini M.. Management of Coats-Like Disease in a Forty-Four-Year-Old Patient with FSHD Type I. Case Rep Ophthalmol. 2023;14(1):250-256. doi:10.1159/000531007. PMID:37383166; PMCID:PMC10294264.
Erdmann H, Abicht A, Becker K. Visual Diagnosis of Facioscapulohumeral Muscular Dystrophy (FSHD). Deutsches Arzteblatt international. 2025;122(8):210. doi:10.3238/arztebl.m2024.0258. PMID:40579967; PMCID:PMC12516207.
Lee JH, Park HJ, Seong MW, Park SS, Choi YC. Two cases of facioscapulohumeral muscular dystrophy 2 in Korea. Yonsei Med J. 2021;62(1):95-98. doi:10.3349/ymj.2021.62.1.95. PMID:33381940; PMCID:PMC7820446.
Xiao T, Yang H, Gan S, Wu L. A pediatric case report and literature review of facioscapulohumeral muscular dystrophy type 1. Medicine. 2021;100(47):e27907.