Distrofi otot facioscapulohumeral (FSHD) adalah penyakit otot herediter progresif yang ditandai dengan kelemahan otot wajah, korset bahu, dan lengan atas. Ini adalah distrofi otot ketiga paling umum setelah distrofinopati dan distrofi miotonik 1). Prevalensinya sekitar 1 per 20.000 orang, dengan studi di Belanda melaporkan insidensi 0,3 per 100.000 orang. Beberapa laporan menyebutkan prevalensi setidaknya 1:10.000 2).
Pertama kali dilaporkan pada tahun 1886 oleh dua dokter Prancis. Biasanya timbul sebelum usia 20 tahun, dan mempengaruhi pria dan wanita secara setara. Wanita cenderung didiagnosis pada usia lebih tua dengan gejala lebih ringan. Harapan hidup normal 2), namun sekitar 20% pasien memerlukan kursi roda pada usia 50 tahun.
FSHD terutama menyerang otot, namun dapat disertai gejala ekstraotot seperti retinopati vaskular, gangguan pendengaran frekuensi tinggi, aritmia jantung, dan epilepsi. Artikel ini berfokus pada komplikasi oftalmologis pada FSHD.
Terdapat tiga tipe: FSHD1 (>95% kasus), FSHD2 (<5%), dan FSHD3 (penyebab genetik tidak teridentifikasi). Secara klinis, ketiganya tidak dapat dibedakan.
Ada tiga tipe: FSHD1, FSHD2, dan FSHD3. FSHD1 mencakup >95% kasus, disebabkan oleh pemendekan pengulangan D4Z4 pada 4q35. FSHD2 disebabkan oleh mutasi gen SMCHD1 dan mencakup <5%. FSHD3 adalah kasus dengan penyebab genetik yang belum teridentifikasi.
Gejala subjektif utama FSHD adalah kelemahan otot progresif.
Secara oftalmologis, kelainan retina pada kebanyakan pasien FSHD bersifat asimtomatik, tanpa gejala subjektif. Penurunan penglihatan terjadi jika edema makula atau ablasi retina eksudatif akibat penyakit mirip Coats muncul 1). Kekeringan atau sensasi benda asing akibat penutupan kelopak mata yang tidak sempurna dapat dirasakan.
Temuan berikut mendukung diagnosis FSHD.
Temuan Segmen Anterior
Penutupan kelopak mata tidak sempurna (lagophthalmos): Karena atrofi otot orbikularis okuli, kelopak mata tidak menutup sempurna terutama saat tidur. Menyebabkan keratitis eksposur dan ulkus kornea.
Degenerasi kornea pita: Dapat terjadi sekunder akibat kerusakan kornea kronis dari lagophthalmos1).
Penipisan ketebalan kornea sentral: Dilaporkan kornea lebih tipis dibandingkan kelompok kontrol sehat, dengan pengukuran tekanan intraokular lebih rendah.
Temuan Retina
Pembuluh darah retina berkelok-kelok: Temuan paling sering. Ditemukan pada 50-75% pasien. Terutama pada arteri.
Ektasia kapiler dan mikroaneurisma: Terdeteksi dengan angiografi fluorescein (FA).
Area avaskular retina perifer: Perubahan iskemik yang dikonfirmasi dengan FA.
Hipoplasia fovea: Sering ditemukan.
Penyakit mirip Coats terjadi pada sebagian kecil pasien, ditandai dengan ektasia kapiler dan retinopati eksudatif. Jika progresif, dapat menyebabkan ablasi retina, neovaskularisasi retina, atau glaukoma neovaskular. Pada tipe dewasa, lebih sering pada pria, biasanya muncul dalam 20 tahun pertama kehidupan, namun ada laporan kasus pertama kali muncul pada usia 44 tahun1).
Bruzzone dkk. (2023) melaporkan kasus seorang wanita berusia 44 tahun dengan FSHD1 yang mengalami penyakit mirip Coats meskipun riwayat oftalmologi sebelumnya normal 1). Mata kiri menunjukkan telangiektasis perifoveal, edema makula, perdarahan titik, eksudat keras, dan iskemia retina perifer luas, dan dilakukan fotokoagulasi laser panretinal. Setelah 12 bulan, ketajaman visual terkoreksi tetap 1.0, dan tidak ada komplikasi neovaskular yang diamati.
Pada FSHD onset dini, gejala ekstramuskular lebih sering muncul. Dalam tinjauan literatur terhadap 324 kasus, retinopati 18,2%, gangguan pendengaran 39,1%, deformitas tulang belakang 42,0%, dan ketergantungan kursi roda 35,1% 4).
Sebagian besar kelainan retina bersifat subklinis dan sulit disadari oleh pasien sendiri. Tanpa angiografi fluorescein (FA), perubahan halus mudah terlewatkan. Jika berkembang menjadi penyakit mirip Coats, akan terasa sebagai penurunan penglihatan. Pemeriksaan mata rutin penting.
FSHD adalah penyakit epigenetik yang terkait dengan pengulangan D4Z4 pada lengan panjang kromosom 4 (4q35).
| Item | FSHD1 | FSHD2 |
|---|---|---|
| Frekuensi | >95% | <5% |
| Penyebab | Pemendekan pengulangan D4Z4 (1-10 salinan) | Mutasi gen SMCHD1 |
| Pola pewarisan | Autosomal dominan | Digenik |
Pada FSHD1, jumlah ulangan D4Z4 yang pada orang sehat berkisar 11–100 memendek menjadi kurang dari 10. Pemendekan ini menyebabkan hipometilasi DNA, sehingga gen DUX4 yang biasanya ditekan mengalami ekspresi ektopik 1). DUX4 bersifat toksik terhadap sel otot rangka dewasa.
Pada FSHD2, jumlah ulangan D4Z4 normal, tetapi mutasi gen SMCHD1 pada kromosom 18 menyebabkan hipometilasi DNA 3). Jarang disertai mutasi gen DNMT3B atau LRIF1.
Pada kedua tipe, sinyal poliadenilasi pada alel 4qA yang menstabilkan mRNA DUX4 merupakan syarat mutlak terjadinya penyakit.
Terdapat korelasi negatif antara jumlah ulangan D4Z4 dan keparahan penyakit. Pasien dengan 1–3 ulangan mengalami perkembangan gejala yang lebih cepat dan lebih berat 4). Keparahan tortuositas pembuluh darah retina juga berkorelasi dengan ukuran D4Z4.
FSHD1 terjadi secara sporadis pada 10–30% kasus. FSHD2 diperkirakan sekitar 60% bersifat sporadis. Pada kasus FSHD2 pertama yang dilaporkan di Korea, ditemukan mutasi pergeseran kerangka baru pada SMCHD1 (c.3801delG) 3).
Diagnosis FSHD didasarkan pada ciri klinis dan riwayat keluarga. Diagnosis pasti ditegakkan melalui tes genetik.
Semua pasien FSHD disarankan menjalani evaluasi oftalmologi termasuk pemeriksaan fundus dengan dilatasi pupil saat diagnosis.
Berikut ini dipertimbangkan sebagai diagnosis banding untuk temuan mikrovaskular retina.
Saat ini belum ada terapi kuratif untuk FSHD. Manajemen penyakit didasarkan pada terapi suportif yang berfokus pada skrining, rehabilitasi, dan terapi simtomatik.
Perawatan Retina
Fotokoagulasi laser: Dilakukan pada area retina iskemik pada penyakit Coats. Tujuannya adalah pencegahan komplikasi neovaskular 1). Dilakukan secara aktif pada kasus dengan perubahan eksudatif yang berat.
Injeksi anti-VEGF intravitreal: Digunakan untuk neovaskularisasi retina.
Observasi: Pemantauan mata rutin dilakukan untuk kelainan pembuluh darah retina yang tidak tampak.
Manajemen Segmen Anterior
Pencegahan keratitis eksposur: Gunakan tetes air mata buatan untuk mencegah kekeringan kornea. Perekatan saat tidur atau salep mata juga efektif.
Manajemen lagoftalmus: Pada kasus lagoftalmus berat, pertimbangkan intervensi bedah.
Bruzzone dkk. (2023) merekomendasikan pemeriksaan mata rutin tahunan pada pasien FSHD dewasa, termasuk pemeriksaan fundus dengan dilatasi pupil dan pencitraan retina1). Mereka menunjukkan bahwa area avaskular retina perifer dapat menyebabkan neovaskularisasi retina pada usia berapa pun, dan kunjungan hanya saat gejala muncul tidaklah cukup.
Pada saat diagnosis, lakukan pemeriksaan fundus dengan dilatasi pupil, dan interval follow-up ditentukan berdasarkan tingkat keparahan temuan awal. Bahkan pada orang dewasa tanpa retinopati vaskular, pemeriksaan setidaknya setahun sekali dianjurkan1). Pasien dengan jumlah ulangan D4Z4 yang sedikit atau tipe onset dini memerlukan pemantauan yang lebih ketat.
Patofisiologi molekuler FSHD berpusat pada ekspresi ektopik gen DUX4.
Pada FSHD1, pemendekan pengulangan makrosatelit D4Z4 di 4q35 (1-10 ulangan) menyebabkan hipometilasi DNA. Hipometilasi mengendurkan struktur kromatin, memungkinkan transkripsi gen DUX4 yang terdapat di unit terakhir pengulangan1). DUX4 adalah faktor transkripsi germline yang biasanya ditekan di sel somatik. Ekspresi ektopik DUX4 di sel otot rangka menyebabkan cedera seluler, mengakibatkan degenerasi dan atrofi otot.
Pada FSHD2, mutasi gen SMCHD1 menyebabkan hipometilasi D4Z4, yang juga mengakibatkan disupresi DUX4 3).
Dalam kedua kasus, sinyal poliadenilasi pada alel 4qA menstabilkan mRNA DUX4 yang tidak stabil, yang merupakan kondisi penting untuk timbulnya penyakit. Tanpa alel 4qA, protein DUX4 tidak diterjemahkan dan gejala klinis tidak muncul.
Mekanisme toksisitas DUX4 meliputi gangguan diferensiasi otot, respons stres oksidatif, respons imun, dan abnormalitas pergantian protein 4). Menariknya, DUX4 juga terdeteksi di jaringan otot subjek FSHD tanpa gejala yang didiagnosis secara genetik 1). Hal ini menunjukkan bahwa faktor epigenetik dapat memengaruhi dampak klinis dari ekspresi DUX4.
Mekanisme retinopati vaskular belum sepenuhnya dipahami. Diduga bahwa disupresi yang tidak tepat dari gen yang terlibat dalam fungsi sel otot polos pembuluh darah dan sel endotel (seperti proliferasi sel dan angiogenesis) memainkan peran dominan. Mekanisme pasti komplikasi vaskular yang terkait dengan ekspresi ektopik DUX4 tidak diketahui 1).
Strategi pengobatan masa depan untuk FSHD secara umum dibagi menjadi dua kategori.
ACE-083 adalah obat yang menargetkan protein terkait TGF-β (aktivin dan miostatin), dan uji klinis sedang berlangsung4). Bertujuan untuk meningkatkan massa otot dan memulihkan kekuatan otot.
Strategi pembungkaman gen yang bertujuan untuk menekan DUX4 atau menghambat target hilirnya sedang dievaluasi 4). Penerapan oligonukleotida antisense seperti eteplirsen dan nusinersen juga sedang dipertimbangkan. Lebih dari 300 senyawa yang menghambat produksi protein DUX4 telah diidentifikasi 4).
Berbagai pendekatan seperti obat molekul kecil, terapi gen, dan oligonukleotida antisense sedang dieksplorasi, namun belum ada yang mencapai aplikasi klinis.
