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視網膜與玻璃體

顏面肩胛肱骨型肌營養不良症的眼科症狀

一目了然的要點

Section titled “一目了然的要點”

1. 顏面肩胛肱型肌失養症的眼科症狀

Section titled “1. 顏面肩胛肱型肌失養症的眼科症狀”

顏面肩胛肱型肌失養症（facioscapulohumeral muscular dystrophy; FSHD）是一種進行性遺傳性肌肉疾病，以面部、肩胛帶和上臂肌肉無力為特徵。它是繼肌營養不良蛋白病和強直性肌失養症之後第三常見的肌失養症1)。盛行率約為1/20,000，荷蘭研究報告發生率為每10萬人0.3例。也有報告稱盛行率至少為1:10,0002)。

該病於1886年由兩位法國醫生首次描述。通常在20歲前發病，男女患病率相等。女性往往在較大年齡被診斷，症狀也較輕。預期壽命通常正常2)，但約20%的患者在50歲時需要輪椅。

FSHD主要病變部位是肌肉，但可能合併肌肉外症狀，包括視網膜血管病變、高頻聽力損失、心律不整和癲癇。本文重點介紹FSHD的眼科併發症。

存在三種類型：FSHD1（佔所有病例的95%以上）、FSHD2（不到5%）以及遺傳原因未明確的FSHD3。它們在臨床上無法區分。

Q FSHD有哪些類型？
A

FSHD分為三種類型：FSHD1、FSHD2和FSHD3。FSHD1佔所有病例的95%以上，由4q35上的D4Z4重複序列縮短引起。FSHD2由SMCHD1基因突變引起，佔不到5%。FSHD3是指遺傳原因尚未明確的病例。

2. 主要症狀與臨床發現

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自覺症狀

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FSHD的主要自覺症狀是進行性肌無力。

  • 臉部肌肉無力：表情變得呆板，出現無法吹口哨、無法用力閉眼等症狀。
  • 上肢舉高困難：難以將手臂舉過肩膀。這是最常見的初始症狀。
  • 翼狀肩胛：肩胛骨從背部翹起的特徵性表現。

眼科方面，許多FSHD患者的視網膜異常是不顯性的，缺乏自覺症狀。視力下降發生在Coats樣疾病導致黃斑水腫或滲出性視網膜剝離時1)。眼瞼閉合不全可能引起乾燥感和異物感。

臨床所見

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全身臨床特徵

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以下發現支持FSHD的診斷。

  • 多丘徵：反映肩周肌肉萎縮模式的特徵性外觀2)
  • 大力水手臂：上臂肌肉萎縮而前臂肌肉保留所致的外觀2)
  • 翼狀肩胛：肩帶肌無力導致肩胛骨突出
  • 睫毛徵：用力閉眼時睫毛仍可見
  • 左右不對稱的肌無力：FSHD的特徵性表現

眼科臨床表現

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眼前段表現

眼瞼閉合不全（兔眼）：因眼輪匝肌萎縮，尤其在睡眠時眼瞼無法完全閉合。可導致暴露性角膜炎和角膜潰瘍。

帶狀角膜變性：可繼發於兔眼引起的慢性角膜損傷1)。

中央角膜厚度變薄：有報告指出與健康對照組相比，角膜較薄，眼壓測量值較低。

視網膜所見

視網膜血管迂曲：最常見的表現。見於50%～75%的患者。以動脈迂曲為主。

毛細血管擴張和微動脈瘤：通過螢光眼底血管攝影（FA）檢測。

周邊視網膜無血管區：FA確認的缺血性變化。

中心凹發育不全：常可見到。

少數患者出現Coats樣病變，表現為毛細血管擴張和滲出性視網膜病變。進展可導致視網膜剝離、視網膜新生血管和新生血管性青光眼。成人發病型多見於男性，典型發病在出生後20年內，但也有44歲首次出現Coats樣病變的病例報導1)。

Bruzzone等人（2023）報告了一名44歲女性FSHD1患者，儘管過去眼科病史正常，仍發生了Coats樣病變1)。左眼出現中心凹旁微血管擴張、黃斑水腫、點狀出血、硬性滲出及廣泛周邊視網膜缺血，進行了全視網膜雷射光凝術。12個月後矯正視力仍維持1.0，未出現新生血管併發症。

早發型FSHD的肌外症狀發生頻率較高。一項324例文獻回顧顯示，視網膜病變佔18.2%，聽力損失佔39.1%，脊柱畸形佔42.0%，輪椅依賴佔35.1%4)。

Q 視網膜異常能否作為自覺症狀被察覺？
A

大多數視網膜異常是亞臨床的，患者自身難以察覺。沒有螢光素眼底血管攝影（FA）容易遺漏細微變化。當進展為Coats樣病變時，會因視力下降而被察覺。定期眼科檢查很重要。

3. 原因與風險因素

Section titled “3. 原因與風險因素”

FSHD是一種與第4號染色體長臂末端（4q35）D4Z4重複序列相關的表觀遺傳性疾病。

項目FSHD1FSHD2
頻率95%以上低於5%
原因D4Z4重複序列縮短（1-10個）SMCHD1基因突變
遺傳模式體染色體顯性遺傳雙基因遺傳

在FSHD1中，健康人通常有11至100個D4Z4重複序列，但患者縮短至不到10個。這種縮短導致DNA低甲基化，使通常被抑制的DUX4基因異位表達1)。DUX4對成人骨骼肌細胞具有毒性。

在FSHD2中，D4Z4重複數正常，但由於第18號染色體上的SMCHD1基因突變，導致DNA低甲基化3)。少數情況下伴有DNMT3B或LRIF1基因突變。

無論哪種類型，4qA等位基因上的多聚腺苷酸化信號穩定DUX4 mRNA是發病的必要條件。

D4Z4重複數與疾病嚴重程度呈負相關。重複數為1至3個的患者進展為更嚴重症狀的速度更快4)。視網膜血管迂曲的嚴重程度也與D4Z4大小相關。

FSHD1中10%至30%為散發病例。FSHD2中約60%估計為散發病例。在韓國首次報告的FSHD2病例中，發現了一個新的SMCHD1移碼突變（c.3801delG）3)。

4. 診斷與檢查方法

Section titled “4. 診斷與檢查方法”

全身性診斷

Section titled “全身性診斷”

FSHD的診斷基於臨床特徵和家族史。確診需透過基因檢測。

  • 南方墨點法：檢測D4Z4重複序列縮短的標準方法。敏感度93%，特異度98%。
  • 分子梳法：解析度高於南方墨點法，更適用於檢測鑲嵌型和判斷邊界結果4)。
  • 甲基化分析：在存在4qA對偶基因的情況下，低甲基化支持FSHD的診斷3)。
  • 全外顯子組定序：有助於在FSHD2診斷中鑑定SMCHD1突變3)。
  • 肌電圖：顯示肌源性變化。
  • 血清CK值：可能輕度升高。
  • 肌肉活檢：顯示非特異性變化。可見筋膜結構改變（肌細胞膜與肌原纖維距離增大）。

眼科檢查

Section titled “眼科檢查”

建議所有FSHD患者在診斷時進行包括散瞳眼底檢查在內的眼科評估。

  • 裂隙燈顯微鏡檢查：評估眼瞼閉合不全、帶狀角膜變性、暴露性角膜炎
  • 眼底檢查：確認視網膜血管迂曲、毛細血管擴張、出血及滲出
  • 螢光素眼底血管攝影（FA）：對於檢測周邊視網膜無血管區不可或缺。僅靠眼底檢查容易忽略細微的血管變化1)
  • 光學同調斷層掃描（OCT）：黃斑部水腫的定量評估

鑑別診斷

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視網膜微血管發現的鑑別診斷應考慮以下疾病。

5. 標準治療方法

Section titled “5. 標準治療方法”

目前FSHD尚無根治性治療方法。疾病管理基於以篩查、康復和對症治療為中心的支援治療。

眼科治療

Section titled “眼科治療”

視網膜治療

雷射光凝固術：針對Coats樣疾病的缺血性視網膜區域進行。目的是預防新生血管併發症1)。對於滲出性變化嚴重的病例應積極實施。

抗VEGF玻璃體內注射：用於視網膜新生血管。

觀察：對於隱匿性視網膜血管異常，進行定期眼科追蹤。

眼前節管理

暴露性角膜炎的預防：點用人工淚液防止角膜乾燥。睡前使用膠帶或眼藥膏也有效。

眼瞼閉合不全的管理：對於重度兔眼，考慮手術介入。

全身性管理

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  • 復健：維持肌力和關節活動度
  • 輔助器具：使用踝足矯具和代步車
  • 脊柱變形的手術治療：必要時進行骨科介入
  • 疼痛管理：物理治療與藥物治療並用
  • 呼吸功能監測：進展期需注意呼吸肌障礙
  • 聽力障礙的處理：對感音神經性聽力損失進行標準治療4)

眼科追蹤建議

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Bruzzone等人（2023）建議成人FSHD患者每年進行一次包括散瞳眼底檢查和視網膜影像檢查在內的定期眼科檢查1)。他們指出，周邊視網膜無血管區在任何年齡都可能引起視網膜新生血管，僅在出現症狀時就診是不夠的。

Q FSHD患者應該多久接受一次眼科檢查？
A

診斷時應進行散瞳眼底檢查，並根據初次檢查結果的嚴重程度決定追蹤間隔。即使沒有視網膜病變的成人，也建議至少每年檢查一次1)。D4Z4重複次數較少或早發型患者需要更密切的追蹤。

6. 病理生理學與詳細發病機制

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FSHD的分子病理學集中於DUX4基因的異位表達。

在FSHD1中，4q35上的D4Z4大衛星重複序列縮短（1-10個重複）導致DNA低甲基化。低甲基化使染色質結構鬆弛，從而允許重複序列最後一個單元中的DUX4基因被轉錄1)。DUX4通常是生殖細胞系的轉錄因子，在體細胞中被抑制。骨骼肌細胞中DUX4的異位表達會導致細胞損傷，引起肌肉變性和萎縮。

在FSHD2中，SMCHD1基因的突變導致D4Z4低甲基化，同樣引起DUX4的去抑制3)。

無論哪種情況，4qA等位基因上的多聚腺苷酸化信號穩定不穩定的DUX4 mRNA是發病的必要條件。如果缺乏4qA等位基因，DUX4蛋白不會被翻譯，臨床症狀不會出現。

DUX4的毒性機制被認為涉及肌肉分化障礙、氧化壓力反應、免疫反應和蛋白質代謝異常4)。有趣的是，在基因診斷無症狀的FSHD受試者的肌肉組織中也檢測到DUX41)。這表明表觀遺傳修飾因子可能影響DUX4表達的臨床影響。

視網膜血管病的發病機制尚未完全闡明。血管平滑肌和內皮細胞功能（如細胞增殖和血管生成）相關基因的不適當去抑制被認為起主導作用。異位DUX4表達相關血管併發症的確切機制尚不清楚1)。

7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）

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FSHD的未來治療策略大致可分為兩類。

旨在增強肌力的治療

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ACE-083是一種靶向TGF-β相關蛋白（活化素和肌肉生長抑制素）的治療藥物，臨床試驗正在進行中4)。旨在增加肌肉量和恢復肌力。

旨在抑制DUX4表現的治療

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旨在敲低DUX4或抑制其下游目標的基因沉默策略正在評估中4)。eteplirsen和nusinersen等反義寡核苷酸的應用也在考慮中。已鑑定出300多種抑制DUX4蛋白產生的化合物4)。

小分子藥物、基因治療和反義寡核苷酸等多種方法正在探索中，但均尚未進入臨床應用。

8. 參考文獻

Section titled “8. 參考文獻”
  1. Bruzzone F, Beltraminelli T, Casanova A, Menghini M.. Management of Coats-Like Disease in a Forty-Four-Year-Old Patient with FSHD Type I. Case Rep Ophthalmol. 2023;14(1):250-256. doi:10.1159/000531007. PMID:37383166; PMCID:PMC10294264.
  2. Erdmann H, Abicht A, Becker K. Visual Diagnosis of Facioscapulohumeral Muscular Dystrophy (FSHD). Deutsches Arzteblatt international. 2025;122(8):210. doi:10.3238/arztebl.m2024.0258. PMID:40579967; PMCID:PMC12516207.
  3. Lee JH, Park HJ, Seong MW, Park SS, Choi YC. Two cases of facioscapulohumeral muscular dystrophy 2 in Korea. Yonsei Med J. 2021;62(1):95-98. doi:10.3349/ymj.2021.62.1.95. PMID:33381940; PMCID:PMC7820446.
  4. Xiao T, Yang H, Gan S, Wu L. A pediatric case report and literature review of facioscapulohumeral muscular dystrophy type 1. Medicine. 2021;100(47):e27907.

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