โรคกล้ามเนื้อเสื่อมชนิดเฟซิโอสแคปปูโลฮิวเมอรัล (FSHD) เป็นโรคกล้ามเนื้อทางพันธุกรรมที่ดำเนินไปอย่างช้าๆ มีลักษณะเฉพาะคือกล้ามเนื้อใบหน้า หัวไหล่ และต้นแขนอ่อนแรง เป็นโรคกล้ามเนื้อเสื่อมที่พบบ่อยเป็นอันดับสามรองจากโรคกล้ามเนื้อเสื่อมชนิดดูเชน/เบกเกอร์และโรคกล้ามเนื้อเสื่อมชนิดไมโอโทนิก 1) ความชุกประมาณ 1 ใน 20,000 คน โดยการศึกษาของเนเธอร์แลนด์รายงานอุบัติการณ์ 0.3 ต่อ 100,000 คน มีรายงานความชุกอย่างน้อย 1:10,000 2)
รายงานครั้งแรกในปี ค.ศ. 1886 โดยแพทย์ชาวฝรั่งเศสสองคน มักเริ่มมีอาการก่อนอายุ 20 ปี และส่งผลกระทบต่อชายและหญิงเท่าๆ กัน ผู้หญิงมักได้รับการวินิจฉัยเมื่ออายุมากขึ้นและมีอาการน้อยกว่า อายุขัยเฉลี่ยปกติ 2) แต่ประมาณ 20% ของผู้ป่วยต้องใช้วีลแชร์เมื่ออายุ 50 ปี
แม้ว่า FSHD จะมีกล้ามเนื้อเป็นตำแหน่งรอยโรคหลัก แต่อาจมีอาการนอกกล้ามเนื้อร่วมด้วย เช่น โรคหลอดเลือดจอตา การสูญเสียการได้ยินความถี่สูง ภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะ และโรคลมชัก บทความนี้เน้นที่ภาวะแทรกซ้อนทางจักษุวิทยาใน FSHD
มีสามชนิด: FSHD1 (มากกว่า 95% ของผู้ป่วย), FSHD2 (น้อยกว่า 5%) และ FSHD3 (ไม่ทราบสาเหตุทางพันธุกรรม) ทั้งสามชนิดไม่สามารถแยกแยะทางคลินิกได้
อาการหลักที่ผู้ป่วย FSHD รู้สึกได้คือกล้ามเนื้ออ่อนแรงแบบค่อยเป็นค่อยไป
ทางจักษุวิทยา ผู้ป่วย FSHD ส่วนใหญ่มีความผิดปกติของจอประสาทตาแบบ ไม่แสดงอาการ โดยไม่มีอาการที่ผู้ป่วยรู้สึกได้ การมองเห็นลดลงเกิดขึ้นเมื่อมีจอประสาทตาบวมน้ำหรือจอประสาทตาลอกแบบมีน้ำใต้จอประสาทตาจากโรคคล้าย Coats 1) อาจรู้สึกตาแห้งหรือมีสิ่งแปลกปลอมเนื่องจากการหลับตาไม่สนิท
ผลการตรวจต่อไปนี้สนับสนุนการวินิจฉัย FSHD
อาการทางคลินิกของส่วนหน้าของลูกตา
การปิดเปลือกตาไม่สนิท (ตาเหลือก): เนื่องจากกล้ามเนื้อ orbicularis oculi ฝ่อ ทำให้เปลือกตาปิดไม่สนิทโดยเฉพาะขณะนอนหลับ ทำให้เกิดกระจกตาอักเสบจากการสัมผัสและแผลที่กระจกตา
กระจกตาเสื่อมแบบแถบ: อาจเกิดตามมาหลังจากกระจกตาเสียหายเรื้อรังจากตาเหลือก1)
ความหนากระจกตาส่วนกลางบางลง: มีรายงานว่ากระจกตาบางกว่าเมื่อเทียบกับกลุ่มควบคุมที่มีสุขภาพดี โดยค่าความดันลูกตาต่ำกว่า
ผลตรวจจอประสาทตา
หลอดเลือดจอประสาทตาคดเคี้ยว: ผลตรวจที่พบบ่อยที่สุด พบในผู้ป่วย 50-75% ส่วนใหญ่เกิดที่หลอดเลือดแดง
หลอดเลือดฝอยขยายและหลอดเลือดโป่งพองขนาดเล็ก: ตรวจพบได้ด้วยการถ่ายภาพหลอดเลือดด้วยฟลูออเรสซีน (FA)
บริเวณจอประสาทตาส่วนปลายที่ไม่มีหลอดเลือด: การเปลี่ยนแปลงจากการขาดเลือดที่ยืนยันด้วย FA
ภาวะโฟเวียเจริญไม่เต็มที่: มักพบ
โรคคล้าย Coats เกิดขึ้นในผู้ป่วยส่วนน้อย โดยมีลักษณะหลอดเลือดฝอยขยายและจอประสาทตาอักเสบแบบมีสารคัดหลั่ง หากดำเนินไปอาจนำไปสู่จอประสาทตาลอก หลอดเลือดจอประสาทตาเกิดใหม่ หรือต้อหินจากหลอดเลือดเกิดใหม่ ในชนิดที่เริ่มในผู้ใหญ่ พบในเพศชายมากกว่า โดยทั่วไปเริ่มใน 20 ปีแรกของชีวิต แต่มีรายงานผู้ป่วยที่เริ่มเป็นครั้งแรกเมื่ออายุ 44 ปี1).
Bruzzone และคณะ (2023) รายงานกรณีผู้หญิงอายุ 44 ปีที่เป็น FSHD1 ซึ่งเกิดโรคคล้าย Coats แม้จะมีประวัติทางจักษุวิทยาปกติมาก่อน 1) ตาซ้ายพบ telangiectasis บริเวณรอบโฟเวีย จอประสาทตาบวม จุดเลือดออก สารคัดหลั่งแข็ง และจอประสาทตาขาดเลือดบริเวณรอบนอกอย่างกว้างขวาง และได้รับการรักษาด้วยเลเซอร์จับตัวทั่วจอประสาทตา หลังจาก 12 เดือน ค่าสายตาที่แก้ไขแล้วยังคงอยู่ที่ 1.0 และไม่พบภาวะแทรกซ้อนจากเส้นเลือดใหม่
ใน FSHD ที่เริ่มมีอาการเร็ว อาการนอกกล้ามเนื้อจะพบบ่อยกว่า ในการทบทวนวรรณกรรม 324 ราย พบจอประสาทตาผิดปกติ 18.2% สูญเสียการได้ยิน 39.1% กระดูกสันหลังผิดรูป 42.0% และต้องใช้รถเข็น 35.1% 4)
ความผิดปกติของจอประสาทตาส่วนใหญ่ไม่แสดงอาการ ผู้ป่วยเองสังเกตได้ยาก หากไม่มีการตรวจฟลูออเรสซีนแองจิโอกราฟี (FA) การเปลี่ยนแปลงเล็กน้อยอาจถูกมองข้าม เมื่อลุกลามเป็นโรคคล้าย Coats จะสังเกตได้ว่าสายตาลดลง การตรวจตาเป็นประจำมีความสำคัญ
FSHD เป็นโรคอีพีเจเนติกส์ที่เกี่ยวข้องกับลำดับซ้ำ D4Z4 บนแขนยาวของโครโมโซม 4 (4q35)
| รายการ | FSHD1 | FSHD2 |
|---|---|---|
| ความถี่ | มากกว่า 95% | น้อยกว่า 5% |
| สาเหตุ | การสั้นลงของ D4Z4 repeat (1-10 สำเนา) | การกลายพันธุ์ของยีน SMCHD1 |
| รูปแบบการถ่ายทอด | autosomal dominant | digenic |
ใน FSHD1 จำนวนซ้ำ D4Z4 ซึ่งในคนปกติมี 11–100 ชุด จะสั้นลงเหลือน้อยกว่า 10 ชุด การสั้นลงนี้ทำให้เกิดภาวะ DNA hypomethylation ส่งผลให้ยีน DUX4 ที่ปกติถูกยับยั้งเกิดการแสดงออกนอกตำแหน่ง 1) DUX4 เป็นพิษต่อเซลล์กล้ามเนื้อโครงร่างในผู้ใหญ่
ใน FSHD2 จำนวนซ้ำ D4Z4 ปกติ แต่การกลายพันธุ์ของยีน SMCHD1 บนโครโมโซม 18 ทำให้เกิด DNA hypomethylation 3) พบได้น้อยที่ร่วมกับการกลายพันธุ์ของยีน DNMT3B หรือ LRIF1
ในทั้งสองชนิด สัญญาณ polyadenylation บนอัลลีล 4qA ซึ่งทำให้ DUX4 mRNA คงตัว เป็นเงื่อนไขจำเป็นสำหรับการเกิดโรค
มีความสัมพันธ์เชิงลบระหว่างจำนวนซ้ำ D4Z4 และความรุนแรงของโรค ผู้ป่วยที่มี 1–3 ซ้ำจะดำเนินไปสู่อาการรุนแรงเร็วขึ้น 4) ความรุนแรงของ tortuosity หลอดเลือดจอประสาทตาก็สัมพันธ์กับขนาด D4Z4 เช่นกัน
FSHD1 เกิดแบบประปรายใน 10–30% ของกรณี FSHD2 ประมาณ 60% คาดว่าเป็นแบบประปราย ในกรณี FSHD2 รายแรกที่รายงานในเกาหลีใต้ พบการกลายพันธุ์แบบ frameshift ใหม่ใน SMCHD1 (c.3801delG) 3)
การวินิจฉัย FSHD สงสัยจากลักษณะทางคลินิกและประวัติครอบครัว การยืนยันโดยการตรวจทางพันธุกรรม
แนะนำให้ผู้ป่วย FSHD ทุกรายได้รับการประเมินทางจักษุวิทยา รวมถึงการตรวจอวัยวะภายในลูกตาภายใต้การขยายม่านตาเมื่อวินิจฉัย
ข้อพิจารณาในการวินิจฉัยแยกโรคสำหรับการตรวจพบหลอดเลือดขนาดเล็กของจอประสาทตามีดังนี้
ปัจจุบันยังไม่มีการรักษาให้หายขาดสำหรับ FSHD การจัดการโรคขึ้นอยู่กับการรักษาแบบประคับประคองที่เน้นการตรวจคัดกรอง การฟื้นฟูสมรรถภาพ และการรักษาตามอาการ
การรักษาจอประสาทตา
การจี้ด้วยเลเซอร์: ทำในบริเวณจอประสาทตาขาดเลือดในโรคคอตส์ (Coats disease) จุดประสงค์เพื่อป้องกันภาวะแทรกซ้อนจากเส้นเลือดใหม่ 1) ทำอย่างจริงจังในกรณีที่มีการเปลี่ยนแปลงแบบมีสารคัดหลั่งรุนแรง
การฉีดยา anti-VEGF เข้าในน้ำวุ้นตา: ใช้สำหรับเส้นเลือดใหม่ที่จอประสาทตา
การสังเกตอาการ: ติดตามผลทางจักษุวิทยาเป็นระยะสำหรับความผิดปกติของหลอดเลือดจอประสาทตาที่ไม่ชัดเจน
การจัดการส่วนหน้าของลูกตา
การป้องกันกระจกตาอักเสบจากการเปิดตา: ใช้น้ำตาเทียมหยอดเพื่อป้องกันกระจกตาแห้ง การใช้เทปปิดตาขณะนอนหลับหรือยาทาขี้ผึ้งทาตาก็มีประสิทธิภาพ
การจัดการหนังตาปิดไม่สนิท: ในกรณีหนังตาปิดไม่สนิทรุนแรง ให้พิจารณาการผ่าตัด
Bruzzone และคณะ (2023) แนะนำให้ตรวจตาอย่างสม่ำเสมอปีละครั้งในผู้ป่วย FSHD ผู้ใหญ่ รวมถึงการตรวจอวัยวะภายในลูกตาหลังขยายม่านตาและการถ่ายภาพจอประสาทตา1) พวกเขาชี้ให้เห็นว่าบริเวณจอประสาทตาส่วนปลายที่ไม่มีหลอดเลือดอาจทำให้เกิดเส้นเลือดใหม่ในจอประสาทตาได้ทุกวัย และการมาพบแพทย์เฉพาะเมื่อมีอาการนั้นไม่เพียงพอ
เมื่อวินิจฉัย ควรตรวจอวัยวะภายในลูกตาภายใต้การขยายม่านตา และกำหนดช่วงเวลาติดตามผลตามความรุนแรงของผลการตรวจครั้งแรก แม้ในผู้ใหญ่ที่ไม่มีโรคหลอดเลือดจอตา แนะนำให้ตรวจอย่างน้อยปีละครั้ง1) ผู้ป่วยที่มีจำนวนซ้ำ D4Z4 น้อยหรือชนิดเริ่มต้นเร็วจำเป็นต้องติดตามอย่างใกล้ชิดมากขึ้น.
พยาธิสรีรวิทยาระดับโมเลกุลของ FSHD สรุปได้ที่การแสดงออกนอกตำแหน่งของยีน DUX4.
ใน FSHD1 การสั้นลงของลำดับซ้ำมาโครแซทเทลไลท์ D4Z4 ที่ 4q35 (1-10 ซ้ำ) ทำให้เกิดภาวะ DNA hypomethylation ภาวะ hypomethylation ทำให้โครงสร้างโครมาตินคลายตัว อนุญาตให้มีการถอดรหัสยีน DUX4 ซึ่งอยู่ในหน่วยสุดท้ายของลำดับซ้ำ1) DUX4 เป็นปัจจัยถอดรหัสของเซลล์สืบพันธุ์ ซึ่งปกติถูกยับยั้งในเซลล์ร่างกาย การแสดงออกนอกตำแหน่งของ DUX4 ในเซลล์กล้ามเนื้อลายทำให้เกิดการบาดเจ็บของเซลล์ นำไปสู่การเสื่อมและฝ่อของกล้ามเนื้อ.
ใน FSHD2 การกลายพันธุ์ของยีน SMCHD1 ทำให้เกิดภาวะเมทิลเลชันต่ำของ D4Z4 ซึ่งนำไปสู่การปลดการยับยั้ง DUX4 เช่นกัน 3)
ในทั้งสองกรณี สัญญาณโพลีอะดีนิเลชันบนอัลลีล 4qA ทำให้ mRNA DUX4 ที่ไม่เสถียรมีความเสถียร ซึ่งเป็นเงื่อนไขที่จำเป็นสำหรับการเกิดโรค หากไม่มีอัลลีล 4qA โปรตีน DUX4 จะไม่ถูกแปลรหัส และอาการทางคลินิกจะไม่ปรากฏ
กลไกความเป็นพิษของ DUX4 รวมถึงการรบกวนการแบ่งตัวของกล้ามเนื้อ การตอบสนองต่อความเครียดออกซิเดชัน การตอบสนองทางภูมิคุ้มกัน และความผิดปกติของการหมุนเวียนโปรตีน 4) ที่น่าสนใจคือ ตรวจพบ DUX4 ในเนื้อเยื่อกล้ามเนื้อของอาสาสมัคร FSHD ที่ไม่มีอาการซึ่งได้รับการวินิจฉัยทางพันธุกรรมด้วย 1) สิ่งนี้ชี้ให้เห็นว่าปัจจัยอีพีเจเนติกอาจส่งผลต่อผลกระทบทางคลินิกของการแสดงออกของ DUX4
กลไกการเกิดโรคจอประสาทตาจากหลอดเลือด ยังไม่เป็นที่เข้าใจอย่างสมบูรณ์ เชื่อว่าการปลดการยับยั้งที่ไม่เหมาะสมของยีนที่เกี่ยวข้องกับการทำงานของเซลล์กล้ามเนื้อเรียบของหลอดเลือดและเซลล์บุผนังหลอดเลือด (เช่น การเพิ่มจำนวนเซลล์และการสร้างหลอดเลือดใหม่) มีบทบาทสำคัญ กลไกที่แน่ชัดของภาวะแทรกซ้อนทางหลอดเลือดที่เกี่ยวข้องกับการแสดงออกนอกตำแหน่งของ DUX4 ยังไม่ทราบ 1)
กลยุทธ์การรักษาในอนาคตสำหรับ FSHD แบ่งออกเป็นสองประเภทหลัก
ACE-083 เป็นยาที่กำหนดเป้าหมายโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับ TGF-β (แอคติวินและไมโอสแตติน) และกำลังมีการทดลองทางคลินิกอยู่4) มีเป้าหมายเพื่อเพิ่มมวลกล้ามเนื้อและฟื้นฟูความแข็งแรงของกล้ามเนื้อ
กลยุทธ์การทำให้ยีนเงียบเพื่อลดการแสดงออกของ DUX4 หรือยับยั้งเป้าหมายปลายน้ำกำลังถูกประเมิน 4) การประยุกต์ใช้ antisense oligonucleotides เช่น eteplirsen และ nusinersen ก็กำลังถูกพิจารณาเช่นกัน มีการระบุสารประกอบมากกว่า 300 ชนิดที่ยับยั้งการผลิตโปรตีน DUX4 4).
แนวทางที่หลากหลาย เช่น ยาโมเลกุลเล็ก การบำบัดด้วยยีน และ antisense oligonucleotides กำลังถูกสำรวจ แต่ยังไม่มีแนวทางใดที่นำไปใช้ทางคลินิกได้
