Fasiyoskapulohumeral musküler distrofi (FSHD), yüz, omuz kuşağı ve üst kollarda güçsüzlük ile karakterize ilerleyici kalıtsal bir kas hastalığıdır. Distrofinopatiler ve miyotonik distrofiden sonra en sık görülen üçüncü kas distrofisidir 1). Prevalansı yaklaşık 20.000’de 1’dir; Hollanda’da yapılan bir çalışmada 100.000’de 0,3 insidans bildirilmiştir. En az 1:10.000 prevalans olduğunu bildiren çalışmalar da vardır 2).
İlk kez 1886’da iki Fransız hekim tarafından tanımlanmıştır. Genellikle 20’li yaşlara kadar başlar ve kadın ile erkekleri eşit oranda etkiler. Kadınlarda tanı daha ileri yaşlarda konur ve semptomlar daha hafif olma eğilimindedir. Yaşam süresi normaldir 2), ancak hastaların yaklaşık %20’si 50 yaşına kadar tekerlekli sandalyeye ihtiyaç duyar.
FSHD’nin ana tutulum yeri kaslar olmakla birlikte, kas dışı semptomlar olarak retinal vaskülopati, yüksek frekanslı işitme kaybı, kardiyak aritmi ve epilepsi eşlik edebilir. Bu makalede FSHD’deki oftalmolojik komplikasyonlar ele alınacaktır.
FSHD1 (tüm vakaların %95’inden fazlası), FSHD2 (%5’ten az) ve genetik nedeni belirlenemeyen FSHD3 olmak üzere üç tip bulunur. Klinik olarak ayırt edilemezler.
FSHD1, FSHD2 ve FSHD3 olmak üzere üç tip vardır. FSHD1 tüm vakaların %95’inden fazlasını oluşturur ve 4q35’teki D4Z4 tekrar dizisinin kısalmasından kaynaklanır. FSHD2, SMCHD1 gen mutasyonuna bağlıdır ve %5’ten azını oluşturur. FSHD3 ise genetik nedeni belirlenemeyen vakalardır.
FSHD’nin başlıca subjektif belirtisi ilerleyici kas güçsüzlüğüdür.
Oftalmolojik olarak, birçok FSHD hastasında retina anormallikleri subkliniktir ve semptom vermez. Görme azalması, Coats benzeri hastalığa bağlı makula ödemi veya eksüdatif retina dekolmanı oluştuğunda ortaya çıkar1). Kapak kapanma yetersizliğine bağlı kuruluk hissi ve yabancı cisim hissi fark edilebilir.
Aşağıdaki bulgular FSHD tanısını destekler.
Ön segment bulguları
Kapak kapanma yetersizliği (tavşan gözü): Orbikülaris okuli kasının atrofisi nedeniyle, özellikle uyku sırasında göz kapakları tam olarak kapanmaz. Ekspojur keratit ve kornea ülserine neden olabilir.
Bant keratopati: Tavşan gözüne bağlı kronik kornea hasarının ardından gelişebilir 1).
Santral kornea kalınlığında incelme: Sağlıklı kontrol grubuna kıyasla korneanın daha ince olduğu ve göz içi basınç ölçümlerinin daha düşük olduğu bildirilmiştir.
Retina bulguları
Retina damarlarında kıvrımlılık (tortuozite): En sık görülen bulgu. Hastaların %50-75’inde saptanır. Esas olarak arteriyel kıvrımlılık söz konusudur.
Kapiller genişleme ve mikroanevrizmalar: Floresein anjiyografi (FA) ile tespit edilir.
Periferik retina avasküler alanları: FA ile doğrulanan iskemik değişikliklerdir.
Foveal hipoplazi: sıklıkla görülür.
Coats benzeri hastalık az sayıda hastada ortaya çıkar ve kapiller ektazi ile eksüdatif retinopati ile seyreder. İlerlediğinde retina dekolmanı, retina neovaskülarizasyonu ve neovasküler glokoma yol açar. Erişkin başlangıçlı formda erkeklerde daha sık görülür ve tipik olarak yaşamın ilk 20 yılı içinde ortaya çıkar, ancak 44 yaşında ilk kez Coats benzeri hastalık gelişen bir olgu da bildirilmiştir1).
Bruzzone ve ark. (2023), 44 yaşında bir kadın FSHD1 hastasında, geçmiş oftalmolojik öyküsü normal olmasına rağmen Coats benzeri hastalık gelişen bir olgu bildirmiştir1). Sol gözde parafoveal kapiller ektazi, makula ödemi, noktasal kanamalar, sert eksudalar ve yaygın periferik retina iskemisi saptanmış ve panretinal lazer fotokoagülasyon uygulanmıştır. On iki ay sonra düzeltilmiş görme keskinliği 1.0 olarak korunmuş ve neovasküler komplikasyon gözlenmemiştir.
Erken başlangıçlı FSHD’de ekstramusküler semptomlar daha sık görülür. 324 olguluk bir literatür taramasında retinopati %18.2, işitme kaybı %39.1, spinal deformite %42.0 ve tekerlekli sandalye bağımlılığı %35.1 olarak bulunmuştur4).
Retina anormalliklerinin çoğu subkliniktir ve hastanın bunları fark etmesi zordur. Floresein anjiyografi (FA) olmadan ince değişiklikler kolayca gözden kaçabilir. Coats benzeri hastalığa ilerlediğinde görme azalması olarak fark edilir. Düzenli göz muayeneleri önemlidir.
FSHD, kromozom 4’ün uzun kolunun ucundaki (4q35) D4Z4 tekrarlayan dizisiyle ilişkili epigenetik bir hastalıktır.
| Madde | FSHD1 | FSHD2 |
|---|---|---|
| Sıklık | %95’ten fazla | %5’ten az |
| Neden | D4Z4 tekrarının kısalması (1-10 kopya) | SMCHD1 gen mutasyonu |
| Kalıtım şekli | Otozomal dominant | Digenik |
FSHD1’de, sağlıklı bireylerde 11-100 kopya bulunan D4Z4 tekrar dizisi 10’dan az kopyaya kısalır. Bu kısalma DNA hipometilasyonuna yol açar ve normalde baskılanmış olan DUX4 geninin ektopik ekspresyonuna neden olur 1). DUX4, yetişkin iskelet kası hücreleri için toksiktir.
FSHD2’de D4Z4 tekrar sayısı normaldir, ancak kromozom 18 üzerindeki SMCHD1 gen mutasyonu DNA hipometilasyonuna neden olur 3). Nadiren DNMT3B veya LRIF1 gen mutasyonları eşlik eder.
Her iki tipte de, 4qA aleli üzerindeki poliadenilasyon sinyali DUX4 mRNA’sını stabilize ederek hastalığın ortaya çıkması için zorunlu bir koşuldur.
D4Z4 tekrar sayısı ile hastalık şiddeti arasında negatif bir korelasyon vardır. Tekrar sayısı 1-3 olan hastalarda daha şiddetli semptomlara ilerleme daha hızlıdır 4). Retinal vasküler tortuozitenin şiddeti de D4Z4 boyutu ile korelasyon gösterir.
FSHD1’de %10-30 oranında sporadik vakalar görülür. FSHD2’de ise yaklaşık %60’ının sporadik olduğu tahmin edilmektedir. Kore’de ilk kez bildirilen FSHD2 vakasında, yeni bir SMCHD1 çerçeve kayması mutasyonu (c.3801delG) tanımlanmıştır 3).
FSHD tanısı klinik özellikler ve aile öyküsü ile düşünülür. Kesin tanı genetik test ile konur.
Tüm FSHD hastalarına tanı anında dilatasyonlu fundus muayenesi dahil oftalmolojik değerlendirme önerilir.
Retinal mikrovasküler bulguların ayırıcı tanısında aşağıdakiler düşünülmelidir.
FSHD için şu anda kesin bir tedavi mevcut değildir. Hastalık yönetimi, tarama, rehabilitasyon ve semptomatik tedaviyi merkeze alan destekleyici bakıma dayanır.
Retina Tedavisi
Lazer fotokoagülasyon: Coats benzeri hastalıklarda iskemik retina alanlarına uygulanır. Amaç neovasküler komplikasyonları önlemektir1). Eksüdatif değişikliklerin belirgin olduğu olgularda aktif olarak uygulanır.
Anti-VEGF intravitreal enjeksiyon: Retinal neovaskülarizasyon için kullanılır.
İzlem: Sessiz retinal vasküler anormallikler için düzenli oftalmolojik takip yapılır.
Ön segment yönetimi
Ekspozyon keratitinin önlenmesi: Yapay gözyaşı damlaları ile kornea kuruluğunun önlenmesi. Yatarken bantlama veya göz merhemi kullanımı da etkilidir.
Kapak kapanma yetersizliğinin yönetimi: Şiddetli lagoftalmi vakalarında cerrahi müdahale düşünülmelidir.
Bruzzone ve ark. (2023), erişkin FSHD hastalarına yılda bir kez dilatasyonlu fundus muayenesi ve retina görüntülemesini içeren düzenli oftalmolojik kontroller önermiştir1). Periferik retinal avasküler alanların her yaşta retinal neovaskülarizasyona yol açabileceğini ve sadece semptom ortaya çıktığında başvurmanın yetersiz olduğunu belirtmişlerdir.
Tanı sırasında dilatasyonlu fundus muayenesi yapılır ve ilk bulguların şiddetine göre takip aralığı belirlenir. Retinal vaskülopatisi olmayan erişkinlerde bile yılda en az bir kez muayene önerilir1). D4Z4 tekrar sayısı düşük olan veya erken başlangıçlı hastalarda daha dikkatli takip gereklidir.
FSHD’nin moleküler patolojisi, DUX4 geninin ektopik ekspresyonuna dayanır.
FSHD1’de, 4q35’teki D4Z4 makrosatellit tekrar dizisinin kısalması (1-10 kopya) DNA hipometilasyonuna yol açar. Hipometilasyon, kromatin yapısını gevşetir ve tekrar dizisinin son ünitesinde bulunan DUX4 geninin transkripsiyonuna izin verir1). DUX4 normalde germ hücre soyunda bir transkripsiyon faktörüdür ve somatik hücrelerde baskılanır. İskelet kası hücrelerinde DUX4’ün ektopik ekspresyonu hücresel hasara neden olarak kas dejenerasyonu ve atrofisine yol açar.
FSHD2’de SMCHD1 genindeki mutasyonlar D4Z4’ün hipometilasyonuna yol açar ve benzer şekilde DUX4’ün baskılanması ortadan kalkar 3).
Her iki durumda da, 4qA aleli üzerindeki poliadenilasyon sinyalinin kararsız DUX4 mRNA’sını stabilize etmesi, hastalığın ortaya çıkması için zorunlu bir koşuldur. 4qA aleli olmadığında DUX4 proteini translasyona uğramaz ve klinik semptomlar görülmez.
DUX4’ün toksisite mekanizmaları arasında kas farklılaşmasının bozulması, oksidatif stres yanıtı, bağışıklık yanıtı ve protein döngüsü anormallikleri yer aldığı düşünülmektedir 4). İlginç bir şekilde, DUX4 genetik olarak tanı konmuş asemptomatik FSHD deneklerinin kas dokusunda da tespit edilmiştir 1). Bu durum, epigenetik düzenleyicilerin DUX4 ekspresyonunun klinik etkisini etkileyebileceğini düşündürmektedir.
Retinal vaskülopatinin patogenezi tam olarak anlaşılamamıştır. Vasküler düz kas ve endotel hücre fonksiyonlarında (hücre proliferasyonu, anjiyogenez gibi) rol oynayan genlerin uygunsuz bir şekilde baskılanmasının baskın bir rol oynadığı düşünülmektedir. DUX4’ün ektopik ekspresyonu ile ilişkili vasküler komplikasyonların kesin mekanizması henüz aydınlatılamamıştır1).
FSHD için gelecekteki tedavi stratejileri kabaca iki kategoriye ayrılır.
ACE-083, TGF-β ile ilişkili proteinleri (aktifin ve miyostatin) hedef alan bir tedavi ilacıdır ve klinik çalışmalar devam etmektedir4). Kas kütlesinin artırılması ve kas gücünün geri kazanılması hedeflenmektedir.
DUX4’ün susturulması veya aşağı akış hedeflerinin baskılanmasını amaçlayan gen susturma stratejileri değerlendirilmektedir4). Eteplirsen ve nusinersen gibi antisens oligonükleotidlerin uygulanması da araştırılmaktadır. DUX4 proteini üretimini engelleyen 300’den fazla bileşik tanımlanmıştır4).
Küçük moleküllü ilaçlar, gen tedavisi ve antisens oligonükleotidler gibi çok çeşitli yaklaşımlar araştırılmakta olup, hiçbiri henüz klinik uygulamaya ulaşmamıştır.
